在本期Blood中，WebThal Consortium 的 Pinto 等人介紹了對一組有創記錄的肺動脈高壓的地中海貧血患者進行了 10 年的重要隨訪。該研究提出了幾個關鍵發現。首先，即使存在子係統壓力，肺動脈高壓 (PAH) 也是相當致命的，而且目前的護理標準對患者的治療不足。其次，超聲心動圖預測肺動脈壓的變化是唯一重要的生存預測指標。

        作者的初步報告記錄了在地中海貧血中導管插入記錄的 PAH 的患病率為 2.1%，比普通人高出10000多倍。然而，通過超聲心動圖測量的 PAH 患病率至少要高一個數量級。超聲心動圖出現“假陽性”的原因有很多，但可以通過將三尖瓣反流速度 (TRV) 的閾值調整到更嚴格的閾值來輕鬆糾正差異，例如在 3.2 米/秒的閾值中使用WebThal 研究。然而，過於嚴格的缺點是它將診斷限製在晚期疾病上。在本報告中，診斷後 1、2 和 5 年的 PAH 死亡率分別為 22%、35% 和 40%。WebThal 研究將 3.0 和 3.1 的 TRV 值指定為可能的 PAH，但沒有對其進行導管插入或報告其臨床結果。鑒於 PAH 的惡性性質，我的臨床實踐是將右心導管插入術和後續治療(適當時)擴展到 TRV 速度≥3.0 的患者。TRV 閾值≥3.0 會降低超聲心動圖的陽性預測值，但會提高潛在可逆性 PAH 的檢測。

        本報告強調的第二點令人遺憾的是，一旦發現 PAH 在地中海貧血中治療不足。在本報告中，8 名患者中有 1 名未接受治療，隻有 29.2% 的患者使用了一種以上的藥物。盡管 WebThal 研究不足以證明雙重治療的優勢，但目前美國胸科醫師學會的共識指南建議將 5 型磷酸二酯酶抑製劑和內皮素受體激動劑聯合治療作為有症狀患者的一線治療。3治療肺動脈高壓的三個互補生理軸，一氧化氮、內皮素和前列腺素通路，為藥物協同作用創造了充足的機會。內皮素通路也與腎素-血管緊張素-醛固酮軸重疊，產生額外的協同作用。肺動脈高壓的序貫附加治療也是歐洲呼吸學會/歐洲心髒病學會的 1B 類推薦。鑒於多藥治療的複雜性和快速變化的治療格局，PAH 的地中海貧血患者應轉診至三級中心的肺動脈高壓專家，而不是由普通心髒病專家進行管理。

        更積極的一點是，最近的 WebThal 研究表明，由 TRV (sPAP = 4 × TRV 2 )預測的收縮期肺動脈壓 (sPAP) 趨勢代表了跟蹤治療反應的良好生物標誌物，與估計相關的 sPAP 改善 25%在研究間隔內存活。這為確定患有 PAH 的地中海貧血患者的治療升級提供了一個基準。

        考慮到WebThal的報告，提出了一個管理算法(見圖)。它代表了我的個人觀點，但可以作為達成共識準則的起點。建議所有地中海貧血患者進行超聲心動圖篩查，但篩查間隔要根據患者年齡、基因型、脾髒狀況、輸血狀況和先前的TRV結果來決定。

        圖示，篩查和治療地中海貧血症肺動脈高血壓的擬議算法。代表了由WebThal數據提供的候選肺動脈高血壓指南。肺動脈高壓的風險隨著年齡和脾髒切除而增加，以及貧血和無效紅細胞生成的嚴重程度(受到基因型的影響)。超聲心動圖檢查的頻率應反映這些先驗風險，以及以前的超聲心動圖結果。TRV結果<2.5米/秒是正常的，不需要改變監測或治療。TRV結果在每秒2.5至2.9米之間，表明生理結構異常，有可能發展為肺動脈高壓。血液學家必須仔細檢查潛在的潛在因素，並嚐試改善這些因素，將連續的TRV評估作為成功的生物標誌。無論先驗肺動脈高壓風險如何，記錄到的異常TRV超過2.5米/秒就表明是高風險表型，需要每年隨訪。如果TRV達到每秒3.0米或更高，則表明患者存在導管證實的肺動脈高壓的重大風險。第一個關鍵步驟是開始或加強慢性輸血治療，以完全抑製內源性紅細胞生成。在疾病早期，這足以使肺動脈壓力恢複正常。如果不成功，應將病人轉到肺動脈高壓專家處進行右心導管檢查，並積極調整肺動脈高壓療法，以達到肺動脈收縮壓降低25%的目標。

        TRV<2.5米/秒是正常的，不需要改變管理。TR速度為2.5至2.9米/秒，表明生理狀態異常，可能是可逆的，在右心導管檢查中達到肺動脈高壓標準的概率較低。鑒於貧血、無效紅細胞生成、鐵超載、凝血功能障礙、肺部疾病和睡眠呼吸暫停對肺動脈高壓的影響，這個區域的患者需要大量的血液學投入。羥基脲治療與地中海貧血患者肺動脈壓力的超聲心動圖估計值較低有關。激活素誘導劑或其他改變有效和無效紅細胞生成平衡的藥物也有可能影響PAH的風險，但在這方麵尚未研究。

        當TR速度≥3時，絕對有必要進行慢性輸血療法的試驗(或完善現有的輸血療法)。在一名地中海貧血患者中，我們通過簡單地將輸血間隔從6周縮短到3周(未報告數據)，成功逆轉了導管記錄的PAH，其輸血標準與重型地中海貧血相同。如果輸血治療失敗，應谘詢肺動脈高壓專家，進行右心導管檢查，並開始PAH治療。在小範圍內，西地那非在短期8和長期給藥中都顯示出療效。波生坦和靜脈注射前列腺素治療僅在病例報告中有所描述。其他藥物，如鈣通道阻斷劑、曲前列腺素、瓜氨酸環化酶刺激劑和霧化伊洛前列腺素，從未在地中海貧血症中報道過，但在其他形式的肺動脈高壓中常規使用。 Pinto等人提出的WebThal數據表明，治療反應比初始肺動脈壓本身更能預測生存率。因此，我建議，治療方法應該升級，目標是將預測的肺動脈收縮壓至少降低25%，必要時使用多種藥物來實現這一目標。

        這種可怕的並發症的下一步是什麼?從基礎科學的角度來看，在觀察到的臨床風險因素和病理生理機製之間仍然存在許多差距。對基本機製的闡明有可能為治療提供依據。在患者管理方麵，由於患者的表型、輸血、脾切除的做法以及各地中海貧血中心的監測存在異質性，因此，比較肺動脈高壓的發病率和管理的研究具有挑戰性。聯合研究和病人登記處是研究臨床結果的唯一具有成本效益的機製。就個人而言，血液學家必須承擔起責任，對地中海貧血患者進行適當的篩查，努力管理他們所控製的風險因素，並將風險最高的患者轉介給肺動脈高壓專家。最後，對地中海貧血有經驗的心髒病專家和血液專家需要努力達成共識，而不是臨時製定管理指南。

        參考文獻：

        Wood JC. Pulmonary hypertension in thalassemia: a call to action. Blood. 2022 Mar 31;139(13):1937-1938. doi: 10.1182/blood.2021015340. PMID: 35357479; PMCID: PMC8972095.