病情介紹

        患者女性，29 歲，體重 49 kg。

        主訴

        反複咳嗽、喘息、腹痛 1 年餘。

        現病史

        患者1年餘前開始出現反複發作性咳嗽，喘息，間有劇烈腹痛。2017年於外院查肺功能中重度阻塞性通氣功能障礙、支氣管舒張試驗陽性，FeNO 53 ppb，診斷為“哮喘、過敏性鼻炎”，接受ICS+LABA+孟魯斯特鈉治療，症狀仍有反複。2018年於外院住院治療，症狀稍有緩解，出院後症狀仍反複，此時基線IgE85 IU/ml，於2018年3月～9月期間予奧馬珠單抗150 mg q4w治療，連續6次，好轉後停藥，隨後半年病情相對穩定，無急性發作。2019年3月再次出現陣發性腹痛，難忍，與進食無關，偶有喘息，並出現周身瘙癢、蕁麻疹，後予以激素、平喘等治療，具體藥物不詳，症狀仍未得到明顯控製。今患者因反複咳嗽、喘息、陣發性腹痛、周身瘙癢至我院門診，擬繼續奧馬珠單抗治療。

        既往史

        有過敏性鼻炎、蕁麻疹病史;否認其他慢性病史;否認食物過敏史。

        個人史 / 家族史

        無特殊個人史和家族史。

        體格檢查

        意識清楚，一般狀態可，口唇無紫紺，淺表淋巴結未觸及。咽充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音增粗、未聞及濕性音，心律齊，無雜音。腹部無胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無肝大、脾大，無壓痛及反跳痛，無移動性濁音、血管雜音。腎區無叩擊痛，脊柱四肢無異常。

        輔助檢查

        1. 常規實驗室檢查：血常規：白細胞總數(WBC)7.8×109/L，嗜酸性粒細胞百分比(EOS%)7.2%(↑)。

        2. 血清總 IgE：358 IU/ml(↑)。

        3. 皮膚點刺試驗 / 血清特異性 IgE：患者因既往過敏原明確，拒行過敏原檢查。

        4. 氣道慢性炎症指標：呼出氣一氧化氮(FeNO)53 ppb(↑)。

        5. 肺功能：FEV1/pred 80.67%，FVC/pred 90.33%，FEV1/FVC 77.61%，PEF/pred 89.29%，MEF25/pred 47.41%(↓)， MEF50/pred 51.51%(↓)，MEF75/pred 70.45%，MEF75/25/pred 49.75%(↓)。提示肺小氣道功能損害。

        哮喘控製測試(ACT 評分)：17 分。

        診斷

        1. 中度過敏性哮喘;

        2. 過敏性鼻炎;

        3. 蕁麻疹。

        患者既往有過敏性鼻炎、蕁麻疹病史，予以對症治療後可緩解，但仍有反複發作，此次因“反複咳嗽、喘息、腹痛1年餘”來診，查體雙肺呼吸音增粗，未聞及明顯喘鳴音，皮膚點刺試驗/血清特異性IgE未查(患者因既往過敏原明確，拒行過敏原檢查，且自訴既往沒有食物過敏)，總IgE、EOS、FeNO明顯升高，肺功能提示小氣道功能損害，確定診斷為“中度過敏性哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹”。患者大氣道通氣功能大致正常，可能與外院ICS+LABA及奧馬珠單抗治療有關，考慮既往奧馬珠單抗治療有效，結合患者病史、體征和輔助檢查，考慮繼續使用奧馬珠單抗治療，予以患者如下治療方案：

        1.患者體重49 kg，此次就診時血清總IgE 358 IU/ml，依據《奧馬珠單抗中國劑量表》，應予以“奧馬珠單抗450 mg，皮下注射，q4w”治療，但考慮到患者既往1年內使用奧馬珠單抗治療劑量為150 mg且治療有效，一年內一般不需要調整治療劑量，因此繼續予以“奧馬珠單抗150 mg，皮下注射，q4w”治療。注射4次後因病情穩定、炎症指標接近正常，開始嚐試減量，予以“奧馬珠單抗150 mg，皮下注射，q8w”治療。在第2次延長治療間期後再次出現喘息症狀加重，蕁麻疹再次出現，但此次未出現腹痛等發作症狀，嚴重程度未返回基線期水平，繼續予以 “奧馬珠單抗150 mg，皮下注射，q4w”規律治療，症狀得到控製。

        2.布地奈德福莫特羅粉吸入劑320/9 μg，1吸，bid;奧馬珠單抗治療3針後患者自行減量至320/9 μg，1吸，qd;5針後自行停用;第7針時囑患者遵醫囑用藥，繼續予以“布地奈德福莫特羅粉吸入劑320/9 μg，1吸，bid”治療。

        3.孟魯司特鈉10 mg，口服，qn;奧馬珠單抗治療2針後停用;2019年12月6日，患者鼻炎加重導致呼吸困難，繼續予以孟魯司特鈉10 mg，口服，qn;2020年4月25日停用。

        4.氯雷他定10 mg，口服，qn;奧馬珠單抗治療2針後停用;2019年12月6日，患者鼻炎加重導致呼吸困難，繼續予以氯雷他定10 mg，口服，qn;2020年1月6日停用。

        表 1：抗IgE靶向生物製劑治療療效評價

        注：奧馬珠單抗治療過程中未出現不良反應。

        治療效果

        2021-至今繼續維持治療，共接受奧馬珠單抗8 次，總的病情穩定，2022年3月出現輕微腹痛一次，再次奧馬珠單抗治療後緩解。

        2021.3月複查

        FEV1=2.29L， 81% FENO=28ppb

        2021年9月複查， FEV1=2.36L,83.6%， FENO=30ppb

        重要提示

        1. 該患者為中度過敏性哮喘，同時合並蕁麻疹、過敏性鼻炎，哮喘發作時卻以腹痛為主要表現。

        2. 患者予以“奧馬珠單抗 + 布地奈德福莫特羅 + 孟魯司特 + 氯雷他定”治療，病情控製平穩，但在奧馬珠單抗的治療時長和用藥間期上尚有待進一步探討。

        3. 患者在治療期間不應隨意減少其他哮喘維持治療藥物劑量，患者用藥依從性需要保證。

        討論

        本例患者哮喘發作主要表現為難以忍受的腹痛，既往均需要進行激素治療後腹痛症狀才能逐漸控製。患者接受奧馬珠單抗治療後半年(2018年3月至2018年9月)，無類似發作，停用奧馬珠單抗5月後，予以中劑量ICS+LABA維持治療(相當於高劑ICS，依據《2020全球哮喘防治創議(GINA)指南》為4級治療)，2019年3月腹痛再次出現。考慮到患者既往已應用奧馬珠單抗治療，最後一次使用劑量為150 mg，經綜合考量後予以原先治療劑量“奧馬珠單抗150 mg q4w”治療，近3年以來未再發生劇烈腹痛或哮喘發作，症狀總的控製良好，生活質量明顯改善。

        本病例第1次奧馬珠單抗維持治療半年後，由於個人原因停用，顯然治療時間不足，導致之後病情再度反複。時隔5個月後，第2次接受奧馬珠單抗治療4次，因病情穩定、炎症指標接近正常，開始嚐試減量，2個月接受一次治療，患者在第2次延長治療間期後再次出現喘息症狀加重，蕁麻疹再次出現，但此次未出現腹痛等症狀，提示延長間期帶來哮喘失控的幾率增加，但嚴重程度未返回基線期水平。患者繼續恢複奧馬珠單抗治療，症狀得到控製。

        奧馬珠單抗長期治療策略一直是臨床醫生關注的重要問題。關於奧馬珠單抗的使用時長，從治療原理及國外使用經驗方麵而言，更傾向於長期維持治療——有研究顯示，奧馬珠單抗治療12個月後，能夠顯著降低氣道高反應性、延緩氣道重塑[1]，哮喘控製的改善程度和急性發作率的降低也更顯著[2，3]，同時ICS/OCS的用量也有更明顯的下降[4]，2022GINA指南及中國專家共識均推薦奧馬珠單抗治療有效者建議至少維持治療1年，如患者在中等劑量的ICS治療下能得到很好的控製，且未再次接觸到變應原，才可以考慮嚐試停用[5，6]。其次，關於奧馬珠單抗的治療間期是否可以延長這一爭論，目前尚缺乏相關證據，國外僅有少數病例報道——有研究顯示，患者經長期治療並達到哮喘穩定狀態至少4個月後，可以考慮給藥間隔延長1～4周[7]，中位隨訪16個月時，有73%的患者在延長給藥間隔後仍能維持哮喘控製。本例患者在隨後的2年隨訪觀察中，患者繼續接受奧馬珠單抗治療，延長間期q8W,未再出現哮喘大發作，提示病情穩定時間越長，奧馬珠單抗降級成功率增加。

        值得注意的是，在奧馬珠單抗維持治療到達平台期後，雖然此時患者自覺症狀控製良好，但肺功能反而開始逐漸下降，痰嗜酸性粒細胞亦出現明顯增高，經詳細詢問患者用藥情況後，發現患者並未遵醫囑用藥，吸入藥物依從性低於50%，後經恢複原有治療方案後肺功能等指標再度得到控製，提示奧馬珠單抗治療期間不要隨意降低其他維持治療藥物，需要在醫生評估和指導下審慎降級，以減少再次發作的風險。

        專家析評

        該患者經過輔助檢查和治療反應，目前能夠診斷“過敏性哮喘、過敏性鼻炎和蕁麻疹”。該患者在喘憋加重時會伴有間斷腹痛，也伴有蕁麻疹症狀的間斷加重。經過抗哮喘治療，聯合抗IgE治療後，咳喘和腹痛以及蕁麻疹症狀均可以緩解，也提示患者的一係列症狀均由變態反應性疾病引起。在不規範治療中(過早減停基本藥物)會導致咳喘和蕁麻疹症狀的再次出現以及肺功能的減低，也進一步證實該患者的咳喘、肺功能下降、腹痛、皮疹等症狀均因變態反應疾病引起。

        蕁麻疹不僅會累及皮膚引起的風團，也會累及消化係統，引起惡心、嘔吐，或腹脹、陣發性腹痛、腹瀉等症狀。有的患者腹痛特別明顯，可伴有血常規中嗜酸細胞增多。腹型蕁麻疹是一種特殊類型的變態反應疾病，主要原因是進食了某些致敏物後，刺激機體產生血管活性物質，致使血管壁通透性增加，胃腸粘膜水腫，平滑肌蠕動增強，從而引起胃腸道痙攣性收縮。腹型蕁麻疹的胃腸道症狀和皮膚損害不一定同時出現，往往是胃腸道損害先於皮膚症狀的出現，而且腹型蕁麻疹對胃腸道粘膜的損害時間比較長。腹型蕁麻疹的症狀多以腹痛為主，通常是陣發性腹部絞痛，持續15~30分鍾，少數可以持續1~2小時。腹型蕁麻疹的治療是給予抗過敏藥物，必要時可給予口服激素治療。

        該患者治療過程中不能規範哮喘的基本治療(比如，布地奈德福莫特羅任意減量)，導致反複咳喘症狀加重伴肺功能下降。

        對於IgE介導的疾病可以聯合抗IgE單抗的治療，起始劑量在足劑量基礎上，足療程才能保證臨床療效。另外，對於臨床有應答的患者也需給予合適的鞏固治療療程。目前國外的專家建議，對抗IgE單抗治療有應答的患者完成3年~5年的中長療程，患者臨床獲益更大。關於抗IgE單抗的降級治療，國外專家建議在完成12個月~18個月的規範治療後，可以逐漸延長給藥間隔或減少單次給藥劑量，但需要監測患者症狀、肺功能和FENO等，判斷降級治療方案是否合適。

        該患者在聯合抗IgE單抗治療後，臨床效果較好，但是未完成足療程，導致症狀出現反複。當給予規範的信必可320/9μg/1吸BID+孟魯司特10mg/qn+奧馬珠150mg/4周一次的規範治療後，患者的咳喘和蕁麻疹症狀均得到控製，肺功能和FENO改善，腹痛消失。也證明了規範治療和管理的重要性。

        參考文獻

        [1] Riccio AM, et al. Omalizumab modulates bronchial reticular basement membrane thickness and eosinophil infiltration in severe persistent allergic asthma patients. Int J Immunopathol Pharmacol. 2012; 25(2): 475-484.

        [2] Tzortzaki EG, et al. Long-term omalizumab treatment in severe allergic asthma: the South-Eastern Mediterranean "real-life" experience. Pulm Pharmacol Ther. 2012; 25(1): 77-82.

        [3] Braunstahl GJ, et al. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med. 2013; 107(8): 1141-51.

        [4] Vennera Mdel C, et al. Omalizumab therapy in severe asthma: experience from the Spanish registry--some new approaches. Journal of Asthma, 2012; 49(4): 416 422.

        [5] 2022 Global INitiative for Asthma(GINA)

        [6]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組. 奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識(2021版) [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2022, 45(4) : 341-354

        [7] Georg B lke, et al. Comparison of extended intervals and dose reduction of omalizumab for asthma control. Allergo J Int. 2019; 28: 1-4.

        MCC號Xo922041019有效期2023-04-12，資料過期，視同作廢。