肺靜脈閉塞症(PVOD)是一種罕見的肺動脈高壓(PAH)，具有特殊的表型，預後不良，往往需要早期轉診進行肺移植。PVOD的病理特征是參與肺靜脈係統，小肺靜脈被纖維內膜增厚和成片的毛細血管增生湮沒。

        遺傳性PVOD是由基因EIF2AK4(真核翻譯起始因子2α激酶4)的雙等位致病變體引起的，為常染色體隱性遺傳。在幾乎所有有家族史的PVOD患者中都發現了雙拷貝EIF2AK4致病變體，但在8-25%的散發性病例中也被發現。與特發性PVOD不同的是，致病變體攜帶者的特點是年齡小，沒有其他PVOD的危險因素，如接觸烷基化劑或有機溶劑。EIF2AK4基因編碼一種被稱為GCN2的絲氨酸蘇氨酸激酶，在氨基酸匱乏的情況下將真核翻譯啟動因子(eIF2α)的α亞基磷酸化，導致應激蛋白的優先合成。

        遺傳谘詢和測序現在是PAH管理的一個組成部分，並已提供給法國PH轉診中心的所有PAH和PVOD患者。由於其隱性常染色體遺傳，檢測遺傳性PVOD的一級親屬可以識別攜帶EIF2AK4雙親致病變體的健康受試者，但也可以識別雜合變體的攜帶者。雖然PVOD的發病風險在雙等位致病變體的攜帶者中已經得到了充分的證實。外顯率可能幾乎是完全的，而雜合子攜帶者的表型和他們患PVOD的風險至今尚不清楚。我們可以假設，雜合子致病變體的存在導致GCN2的表達減少，這可能是肺血管異常的原因。本研究的目的是要確定 攜帶EIF2AK4基因雜合致病變體的健康親屬的表型。

        在DELPHI-4研究中，我們對攜帶雜合體EIF2AK4致病變體的親屬隊列中的PVOD的症狀和體征進行了篩選。根據ACMG的分類標準，所有變體都被歸類為致病性5級變體(表1)。臨床評估包括通過改良的紐約心髒協會功能分級(NYHA FC)評估的呼吸困難，6分鍾步行距離(6MWD)，肺功能測試(PFTs)，包括經血紅蛋白校正的肺部一氧化碳的擴散能力(DLCO)。心電圖、超聲心動圖、心肺運動測試(CPET)、胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)、腹部超聲波檢查肝髒異常、標準生物評估和N端腦鈉肽(NT pro-BNP)水平。根據法國生物倫理法，所有參與者都提供了知情同意書，在納入時接受無創臨床評估，並每年通過電話谘詢進行隨訪。

        15名受試者(8名女性，53%)，年齡中位數為50[26-86]歲(表1)。

        表1. 雜合型EIF2AK4變體攜帶者隊列的臨床特征。

        納入時，除了兩個最年長的人(85歲和86歲)是II級，所有受試者都是NYHA FC I級。3名受試者是吸煙者，4名是曾經吸煙者。據報道，有一名受試者接觸過大量的溶劑，沒有發現右心衰竭的臨床症狀。4名受試者的心電圖顯示有不完全的右束支阻滯。超聲心動圖沒有發現PH值的跡象，三尖瓣反流速度沒有升高，三尖瓣環麵收縮期(TAPSE)21[17-28]mm，正常。PFTs正常，DLCO中位數為預測值的96[68-118]%。所有受試者的NT pro-BNP水平均正常(NT proBNP 45 [5-299] ng/l)。CPET沒有發現任何提示肺動脈高壓的跡象，並顯示運動能力保持不變，中位峰值VO2為24 [12.7-34.5] ml/min/kg，VE/VCO2斜率正常為28。除了最年長的受試者在休息時有輕度低氧血症和運動能力下降，峰值VO2為12.7 ml/mn/kg外，血氣分析均正常。心理學評估顯示心力衰竭，射血分數保持不變。15次胸部CT掃描中有2次顯示非特異性肺部微結節，沒有任何提示PAH或PVOD的跡象。13次腹部超聲檢查無異常，其中一次肝髒增生與另一疾病有關。另一受試者發現了一個腎上腺結節，最終導致腎上腺皮質腫瘤切除，治療成功。納入後的隨訪(27[7-31]個月)沒有引起任何PVOD的懷疑。

        這些結果支持雜合的EIF2AK4致病變體與特定的 輕度PVOD的表型。然而，Hadinnapola等人發現罕見的和預測的有害EIF2AK4變體在特發性PAH中的比例(1.2%)高於對照組(0.5%)。事實上，Eichstaedt等人報告了一個孤立的PAH家族，其BMPR2基因發生了框架移位突變，並有一 BMPR2基因和EIF2AK4基因的剪接位點突變，這表明EIF2AK4的致病變體可能是 "第二種"。變異可能作為一個 "第二擊"，解釋了這個家族的可變滲透率。在我們的隊列中。1名受試者曾接觸過溶劑，7名受試者是活躍的或曾經的吸煙者。由於我們不能 由於我們不能完全排除EIF2AK4致病變異體攜帶者因毒性暴露而導致PVOD的風險增加。由於我們不能完全排除EIF2AK4致病變異體攜帶者通過毒性暴露而增加患PVOD的風險，我們為這些親屬提出了一個教育計劃，以限製毒性暴露(煙草、職業暴露)，並在出現無法解釋的呼吸困難時進行臨床評估。

        總之，我們的研究涵蓋了一個小而獨特的攜帶雜合子的親屬隊列。EIF2AK4致病性變異的親屬，沒有報告任何異常情況，表明有沉默的或輕度的肺部血管疾病。據我們所知，我們是第一個證實了EIF2AK4的隱性遺傳。這項研究為PH轉診中的遺傳谘詢提供了重要的臨床證據。本研究為PH轉診中心的遺傳谘詢提供了重要的臨床證據。目前，我們的隊列正在進行前瞻性隨訪。此外，還需要國際大型的前瞻性登記，以證實我們在EIF2AK4雜合子中的發現。

        參考文獻：

        Lechartier B, Girerd B, Eyries M, Beurnier A, Humbert M, Montani D.Screening for pulmonary veno-occlusive disease in heterozygousEIF2AK4variant carriers.Eur Respir J. 2022 Jun 16:2200760. doi: 10.1183/13993003.00760-2022. Epub ahead of print. PMID: 35710265.