氧是人體不可缺少的物質，細胞維持氧的平衡來確保正常的生理功能。在氧氣正常的條件下，人體細胞消耗氧氣和營養物質來合成能量ATP;氧還參與了細胞各種關鍵的生化反應。在氧氣缺乏的情況下，人體細胞激活一係列信號通路，包括：缺氧誘導因子、能量代謝途徑以及細胞應激通路等，從而誘導細胞對缺氧的應激反應。

細胞對低氧反應的核心分子是缺氧誘導因子(HIF)，HIF信號通路具有感知細胞缺氧導致的代謝變化、調節細胞增殖以及誘導炎症反應等功能。HIF信號通路與多種疾病的發生發展密切相關，包括：心腦血管疾病、代謝疾病、組織炎症以及感染性疾病等。HIF通路的發現，解釋了細胞如何感知氧的變化、介導下遊的信號通路，提供了防治人類疾病的新靶點。

近日，暨南大學病原微生物研究院吳建國教授團隊等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了題為：Hypoxia signaling in human health and diseases： implications and prospects for therapeutics 的長篇綜述論文。

該綜述論文全麵闡述了缺氧信號通路的激活與調控機製，係統探討了缺氧信號通路在人類健康和疾病發生中的功能和機製，深入總結了缺氧信號通路作為調控健康和疾病的治療靶點、展望了開發防治缺氧信號相關疾病藥物的新策略。

文章首先介紹了HIF的發現曆史(圖1)，詳盡闡述了HIF的生物學功能及其介導的信號通路(圖2)，重點描述了HIF調控代謝、細胞增殖、糖酵解、免疫應答、病原感染、腫瘤發生等的機製(圖3)。

圖1.缺氧信號轉導研究的曆史

圖2.缺氧信號通路的基本原理與其它信號通路的交叉與相作

圖3.缺氧信號轉導的生物學功能

作者總結了與人類重要疾病(包括：代謝性疾病、傳染性疾病、腫瘤、心血腦血管疾病以及退行性病變等)相關的缺氧信號通路;闡述了新冠肺炎與缺氧信號的相關性，提出了缺氧信號通路與新冠肺炎發生密切相關(圖4);概述了HIF-1α在腫瘤發生發展中的作用及機製(圖5)。

圖4.HIF-1α介導的缺氧信號在COVID-19中的作用

圖5.HIF-1α在腫瘤發生發展中的作用及機製

此外，文章對基於缺氧的靶向防治腫瘤、心腦血管疾病、代謝性疾病和傳染性疾病等進行了詳細介紹，指出HIF-1是缺氧途徑的核心元素(圖6)。

圖6. 人類重點疾病中靶向缺氧信號的藥物

圖7. 靶向缺氧信號傳導的治療策略

關於目前人們對缺氧信號通路的認識也在文章中做了綜合性評價。文章指出HIF-1α是防治缺氧相關疾病藥物靶標的首選分子，臨床試驗中的大多數藥物都是基於調控HIF-1α mRNA的轉錄水平、調控HIF-1α蛋白的穩定性、改變HIF-1α蛋白的酶活性等。同時建議用HIF-1α作為新藥的靶點時，必須考慮其組織和疾病的特異性，因為HIF-1α和下遊基因在不同組織中的功能可能有所不同。隨著更廣泛、係統和深入的開展缺氧相關疾病的研究以及多學科交叉研究(包括：結構生物學、醫學、化學和藥學等)，將為進一步揭示HIF-1α的新功能和新機製、為防治缺氧相關疾病提供更多的理論依據和藥物靶標。

暨南大學病原微生物研究院教授吳建國和佛山病原微生物研究院研究員萬品為共同通訊作者，暨南大學病原微生物研究院副教授羅震、博士後田明富和佛山病原微生物研究院副研究員楊戈為論文的共同第一作者。本研究得到了國家自然科學基金和中國博士後科學基金等項目的支持。

原始出處：

Luo， Z.， Tian， M.， Yang， G. et al. Hypoxia signaling in human health and diseases： implications and prospects for therapeutics. Sig Transduct Target Ther 7， 218 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41392-022-01080-1.