該研究證實了通過靶向異常的PASMC增殖,MAREX1改善了PAH小鼠異常的肺血管重塑和右室功能障礙。這表明MAREX1可能對血管疾病有很強的治療作用。
肺動脈高壓是一種慢性進行性的肺動脈床疾病,定義為經右心插管的平均肺動脈壓>20毫米汞柱和肺血管阻力≥3Wood Units。肺血管受到閉塞病變、異常血管收縮和病理性血管重構(PVR)的影響。
PAH中阻塞性肺血管重構增加右室後負荷,導致右室功能不全(RVD)並最終死亡。盡管目前的治療方法改善了生活質量和預後,但PAH仍然是一種限製生命的疾病,因為目前的治療方案不能改變肺動脈血管細胞的慢性病理。肺動脈高壓(PAH)是一種導致右心衰竭和死亡的肺血管阻塞性疾病。鬆脂1是一種內源性脂質調節劑,可促進炎症消退。然而,鬆脂1對多環芳烴的影響尚不清楚。
近日,來自溫州醫科大學附屬醫院的研究者們在Br J Pharmacol雜誌上發表了題為“Maresin 1 intervention Reverses Experimental Pulmonary Arterial Hypertension in mice ”的文章,該研究證實了通過靶向異常的PASMC增殖,MAREX1改善了PAH小鼠異常的肺血管重塑和右室功能障礙。這表明MAREX1可能對血管疾病有很強的治療作用。
研究者用UPLC法測定血清MAX1濃度。采用注射SUGEN5416和低氧暴露(SuHx)相結合的方法建立PAH小鼠模型。分別用血流動力學測定右室收縮壓(RVSP)和超聲心動圖測定右心功能。
通過組織學染色評價血管重塑。共聚焦和免疫印跡法檢測相關蛋白的表達。體外培養大鼠原代肺動脈平滑肌細胞(PASMCs),進行細胞遷移、增殖和凋亡檢測。用Western blotting和siRNA轉染法對Maresin 1的作用機製進行了研究。
PAH患者和小鼠內源性血清MAX1水平均降低。馬兜鈴酸1號治療可降低PAH模型小鼠右室壓,減輕右心功能不全。MAREX1逆轉肺血管重構的異常改變,抑製內皮細胞向間充質轉化,促進α-SMA陽性細胞的凋亡。此外,通過LGR6抑製STAT、AKT、ERK和FoxO1的磷酸化,從而抑製PASMC的增殖和促進細胞凋亡。
MAREX1可改善PAH小鼠模型的異常肺血管重塑和右心功能障礙
綜上所述,在PAH患者和這個小鼠PAH模型中,血清MAR-1濃度較低。體內和體外實驗結果表明,在LGR6激活後,通過靶向AKT、ERK、STAT3和FoxO1通路的磷酸化,Maresin 1具有作為治療PAH的新藥物的巨大潛力,其機製是通過靶向AKT、ERK、STAT3和FoxO1通路而抑製PASMCs的增殖和促進其凋亡。
參考文獻
Hui Li et al. Maresin 1 intervention Reverses Experimental Pulmonary Arterial Hypertension in mice. Br J Pharmacol. 2022 Jun 28. doi: 10.1111/bph.15906.
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