射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)是世界上肺動脈高壓(PH)的主要原因之一。PH的發展，特別是肺血管疾病(區別於功能性壓力升高和血管功能障礙或重塑)是HFpEF不良後果的最強風險因素之一。盡管認識到這一點，但對於HFpEF(PH-HFpEF)引起的PH，目前還沒有基於證據的治療方法，部分原因是對其病理生理學了解不多。在這個行動呼籲中，我們鼓勵科學界優先考慮對PHHFpEF的研究，這對合作、數據共享和臨床試驗設計等都有影響。本科學谘詢的目的是為了澄清 本科學谘詢的目的是澄清PH-HFpEF的關鍵知識差距，並提出解決這些差距的科學方向。

PH-HFpEF的定義、流行率和發病率

HFpEF的定義在社會聲明、指南和臨床試驗中差異很大。同樣不同的是PH-HFpEF的定義，通常是基於超聲心動圖數據，而不是黃金標準，即右心導管檢查(RHC)。目前對不同PH血流動力學特征的共識定義，同時還有臨床試驗和流行病學研究中使用的替代定義。大多數關於HFpEF流行率的數據來自於登記處和基於電子健康記錄的研究。因此，關於PH亞群的重要細節無法獲得或可能不準確，因為這些來源主要依賴於國際疾病分類代碼，並且與三級轉診人群的選擇偏差有關。大多數HFpEF患者沒有被轉診到RHC，這一事實也可能在有創血流動力學的回顧性隊列中引入偏見，包括潛在的富含更多難以管理的患者。對懷疑有或沒有PH的HF患者進行侵入性表型是很重要的，因為平均肺動脈(PA)壓力≥19 mmHg的人和那些肺壓輕度升高和肺血管阻力(PVR)≥2.2Wood單位的人死亡率特別高。

PH-HFpEF的診斷和血流動力學指標的解讀

在懷疑有PH-HFpEF的病人中，RHC通常顯示PH，PA楔壓(PAWP)升高，以及正常或升高的PVR。然而，在某些情況下，PH可能存在而PAWP沒有明顯升高(通常在利尿劑治療的情況下)。通過運動或液體挑戰的誘導性運動可以揭示出左心室舒張功能障礙。這些方法可以提高診斷的準確性，但缺乏廣泛的可行性和標準化，以及解釋上的差異性。挑釁性操作廣泛使用的實際限製包括設備限製和缺乏標準化的病人選擇標準或以證據為基礎的指南來解釋測試結果。在有創心肺運動測試中，患者的體位因中心而異，包括直立、仰臥和半臥位，工作量協議甚至PH-HFpEF血流動力學定義(即平均PA壓力/心輸出量斜率與標準血流動力學變量)也是如此。當PH患者的靜息PAWP較低，隨後在挑釁時增加，他們一般被歸類為PH-HFpEF或PH與隱性左心病。 目前還不清楚這些患者是僅僅充分利尿，還是靜息脈搏持續低下，主要在運動或其他刺激時出現血流動力學充血。

迫切需要一種無創工具來全麵描述HFpEF中存在的肺血管功能障礙、右心室(RV)-PA偶聯和心內充盈壓。一個理想的工具可以將沒有PH的HFpEF患者與那些孤立的毛細血管後PH(Ipc-PH)與合並的毛細血管前和毛細血管後PH(Cpc-PH)進行無創區分。其中一項措施可能是無創評估RV-PA耦合(三尖瓣環麵收縮壓/PA收縮壓)，這與死亡風險增加有關，即使估計PA收縮壓接近正常。對RV-PA耦合、估計的PVR、PA加速時間或超聲心動圖特征的組合進行仔細的超聲心動圖評估，可能有助於對PH-HFpEF患者進行風險分層，並推動進一步檢測。然而，回聲心動圖雖然廣泛使用且無創，但除了圖像質量外，還有很大的局限性。 二維超聲心動圖不能完全描述房室的新月形解剖結構，也不能可靠地量化右心房壓力，在估計運動高峰期的PA收縮壓時，準確性有限。雖然三維超聲心動圖可以抵消其中的一些局限性，但在主流臨床實踐中並沒有廣泛使用。心髒磁共振成像對房車和靜脈-心室-動脈耦合提供可靠和可重複的功能和容積評估，這對預後很重要。除了RV的評估，心髒磁共振成像(或心髒計算機斷層掃描)的左心房容積和房間隔角度也有助於區分PH-HFpEF和PAH。然而，對PH患者進行適當的診斷和預後需要進行侵入性檢測，因為目前關鍵的血液動力學參數，包括PAWP、PVR和心輸出量，都不是無創性成像工具的有效措施。超聲心動圖檢查中的刺激性操作可能會影響RHC上PH的預檢概率，並提供對疾病的洞察力，特別是在觀察到瓣膜疾病或左心室功能障礙的情況下。

非心血管因素對HFpEF的PH風險的影響

年齡、性別、種族和合並症對HFpEF患者的PH風險的具體影響需要進一步研究。在未選擇的轉診隊列中，女性和黑人是PH的風險因素，但目前還不清楚這是否是由治療差異、社會經濟地位或兩者驅動的。係統地收集數據，檢查其他合並症(如睡眠障礙性呼吸，房性心律失常和肺部疾病)對HFpEF的PH風險或結果的潛在影響是缺乏的。有證據表明，僅肥胖就會增加PA壓力(但不是肺血管重塑)。肥胖和代謝綜合征在高達50%的左心病導致的PH患者中並存，一些數據表明，代謝綜合征和相關的炎症環境可能會導致肺血管疾病。睡眠相關的呼吸障礙在PH-HFpEF中很常見，並被懷疑通過間歇性缺氧導致細胞因子和荷爾蒙失調而導致肺血管重塑。盡管睡眠呼吸障礙與肺血管疾病之間的直接病理生理學聯係尚未建立，但實施氣道正壓治療與平均PA壓力和PVR的重新降低有關。更全麵地了解肥胖和PH之間的相互作用是至關重要的，因為肥胖-HFpEF的表型很常見，而且可能在病理生理上是不同的。

癌症和癌症治療與心血管疾病風險的增加有關，包括HFpEF，通過對舒張期和微血管功能障礙的影響，以及其他機製。這些相互作用對肺部壓力的潛在下遊影響尚不清楚。此外，癌症療法(最明顯的是酪氨酸激酶抑製劑達沙替尼)也可能直接導致肺血管功能紊亂。這些觀察結果突出表明，隨著新的癌症治療方法的出現和與癌症相關的心腦血管監測成為標準護理，需要對PH-HFpEF的風險在臨床和流行病學方麵保持警惕。

Cpc-PH: 診斷和病理生理學

Cpc-PH與Ipc-PH的不同之處在於存在PVR≥3個Wood單位。 Cpc-PH在回顧性HF轉診人群中的流行率為12% - 40%。將Cpc-PH與Ipc-PH區分開來很重要，因為Cpc-PH與較差的結果有關，與Ipc-PH患者相反，Cpc-PH患者是目前參加測試肺血管疾病療法的目標臨床試驗的人群。Cpc-PH的血流動力學定義隨著時間的推移而變化，應該標準化以促進臨床試驗，因為可能需要對Cpc-PH和Ipc-PH采取不同的治療方法。Cpc-PH亞組的病理生理學尚不清楚。 慢性、嚴重的左心房高血壓和左心房功能障礙導致的血管重塑通常被認為是Cpc-PH的主要驅動因素，這一概念是基於對風濕性二尖瓣狹窄患者的觀察。然而，這種固定的阻塞模型與PH-HFpEF的充血和負荷的動態變化是不同的。 關於HFpEF中Cpc-PH的發展存在各種理論。雖然通常被認為是病理性的，但HFpEF中的肺血管變化可能是適應性的，特別是保護左心免受不可容忍的前負荷的影響。相反，Cpc-PH可能反映了Ipc-PH在持續的、嚴重的血流動力學充血驅動下的不適應性進展，或代表一種與PAH相似的中間血流動力學病理類型。靜脈重塑發生在Cpc-PH中，可能代表了一個亞組的患者，他們的疾病類似於肺靜脈閉塞症，而不是PAH本身。Cpc-PH可能存在受遺傳變異或其他分子驅動因素影響的亞型，使左心房高血壓患者容易發展為肺血管疾病。Cpc-PH和PAH共有的單核苷酸多態性已被確認，盡管這些變體對其他Cpc-PH隊列的普遍性尚不清楚。後天的代謝功能紊亂(如肥胖、胰島素抵抗)也可能增加PH-HFpEF患者發生血管重塑的風險。肥胖流行病的惡化將預示著Cpc-PH的流行率上升。也有可能許多在診斷時患有Ipc-PH的患者隨著時間的推移發展為Cpc-PH，盡管缺乏縱向數據。

PH的病理生理學和理解HFpEF中血管重塑的轉換方法

對參與調節PH-HFpEF的病理生理過程和細胞/分子機製知之甚少。現有的數據表明，PH-HFpEF的肺血管病理是多因素的，涉及複雜的係統改變。PH-HFpEF患者顯示出全麵的(靜脈、不確定的血管和動脈)肺血管重塑，PH的嚴重程度與肺靜脈和不確定的小血管的內膜增厚關係最密切。值得注意的是，隻有一部分HFpEF患者顯示>50%的靜脈內膜增厚，這表明個體患者的疾病發展可以有明顯的差異。無論左靜脈收縮功能如何，都可以觀察到這些結構變化，但在HFpEF中顯得尤為突出。淋巴功能和排泄在肥胖、代謝綜合征和慢性炎症狀態下受到損害，這些都是HFpEF公認的並發症。有證據表明HFpEF的淋巴儲備減少，這可能在PH-HFpEF中起作用，並對心髒功能和結果產生影響。RV病理學的作用和新出現的獨特RV病理類型的證據也值得進一步研究。例如，在HFpEF和Cpc-PH患者中，運動可以掩蓋受損的RV收縮儲備和增強的心室間的相互依賴性，這在休息時可能不明顯。對RV結構和功能的縱向研究是進一步研究的重點，因為有證據表明在HFpEF患者中RV的下降可能與左心室結構和功能的變化不相稱。最近的數據還表明，在HFpEF患者中，房顫導致的心房肌病對促進肺血管疾病和RV功能障礙有潛在的貢獻。心房顫動管理(即心律與心率控製)是否會影響PH和RV功能的自然曆史尚不清楚。

對肺血管結構的了解是至關重要的，但組織學研究僅限於對接受胸部手術或死後取樣的HF患者進行肺部活檢。隨著蛋白質組學、轉錄組學和福爾馬林固定石蠟包埋樣本的數字空間分析的進展，屍檢標本現在不僅提供了研究PH-HFpEF組織病理學的手段，也提供了研究分子機製的手段。

PH-HFpEF研究的一個重要缺陷是缺乏人類HF肺血管組織來描述分子機製。來自導管球囊尖端的PA內皮細胞的培養和分子分析以及相關的方法正在進行中，並可能提供一個新的途徑來描述PA內皮細胞對壓力源或潛在治療方法的反應。經肺血樣的分子分析可能會導致區分Ipc-PH和Cpc-PH的診斷工具，並促進係統生物學和omics方法對驅動肺部血管重塑的病理生理機製的研究。帶有相關生物庫的大型非識別數據庫的不斷擴大，為了解遺傳變異和血漿標誌物如何與PH-HFpEF風險相關提供了一個重要的調查途徑。這些資源將成為動物模型中機械化基礎研究的重要輔助手段，以驗證或支持HFpEF中肺血管重塑發展的因果途徑。

PH-HFpEF的動物模型

鑒於疾病表型的異質性和心髒/非心髒因素的差異性，需要謹慎選擇相關和可靠的動物模型，因為許多模型可能隻與PH-HFpEF患者的某一亞型相似。例如，單純主動脈縮窄術(AoB)動物模型可能有助於檢查心髒因素的貢獻，而不受其他合並症的幹擾。瘦肉精缺乏症(ob/ob)小鼠和高脂肪飲食暴露的小鼠已被用於建立代謝綜合征相關的PH和HFpEF模型。 給易患代謝綜合征的小鼠(AKR/J小鼠)提供高脂肪飲食，可再現PH-HFpEF的許多特征，包括在人類HFpEF中看到的獨特的肥胖HFpEF相關的RV表型。注意不是所有的小鼠品係都會發生高脂肪飲食引起的PH-HFpEF，在易感品係中疾病表型是溫和的。

最近在肥胖/代謝表型、合並症、肺血管病變和炎症的基礎上建立了兩個有希望的PH-HFpEF的多靶點大鼠模型。AoB、高脂肪飲食和奧蘭紮平(一種與胰島素抵抗有關的抗精神病藥)的模型似乎再現了人類疾病的許多關鍵特征，盡管還沒有關於運動不耐受、腎功能障礙和骨骼肌異常的報道。SU5416(血管內皮生長因子受體A型抑製劑，已知可誘導肺內皮損傷和細胞凋亡)和肥胖在ZSF1大鼠中的結合代表了一個可重複的模型，再現了人類PH-HFpEF中經常發現的係統性改變、合並症、不運動和運動不耐受的組合。由於50% - 88%的HFpEF患者會出現運動誘導的PH，即使是低水平的運動，這個模型可以作為一個重要的工具來探索HFpEF運動誘導PH的潛在機製和治療方案。使用肺靜脈束帶會誘發嚴重的肺動脈、肺靜脈和RV重塑，在HFpEF患者中已經觀察到。由於表型的異質性和疾病的多因素性，尋找一個適合該疾病所有方麵的理想的人工模型仍然具有挑戰性。通過對特定問題的仔細定義，選擇適當的適合目的的模型，以及對多維表型讀數的全麵描述，可以獲得有用的臨床洞察力。

治療方法：

PH-HFpEF的管理是具有挑戰性的，因為在HF-pEF的情況下缺乏被證實的PH治療方法。 治療繼發性PH的傳統做法是將最初的努力集中在治療基本情況上。關於治療方法的問題包括以下幾個方麵。(1) PH僅僅是疾病嚴重程度的一個標誌，還是PH-HFpEF的真正治療目標? (2) 在臨床試驗中是否應將Cpc-PH與Ipc-PH分開考慮? (3) 是否應該更多地考慮到RV功能障礙在HFpEF中的作用?

先前PH-HFpEF的局限性

迄今為止，左心病的PH療法的隨機對照試驗(RCTs)包括HFpEF患者和射血分數降低的HF患者，診斷PH的方法不同，或應用不同的PH定義，使得確定治療反應更加困難。在HFpEF RCTs中，對PH的前瞻性評價很少，這限製了對PH反應性的試驗結果的解釋。對PH的前瞻性評估的重要挑戰包括(除其他外)對所有研究參與者進行RHC的可行性以及無創診斷標準的可靠性和可重複性。以前完成的和正在進行的HFpEF的3期RCT在對患者進行表型分析時有所不同，從簡單的臨床和生物標誌物表型。 開發一個能合理區分Cpc-PH和Ipc-PH的無創診斷評分將是很有價值的。經過驗證的無創評分將規避有創血流動力學測試對大型、多地點研究帶來的限製，尤其是在資源有限的地區。

精準治療和新的試驗設計

HFpEF綜合征的異質性是許多先前RCTs令人失望的記錄的主要原因，並引發了對HFpEF的表型特異性應用的呼籲，精準醫學試驗對特定的HFpEF亞型(如PH-HFpEF)進行特定治療。識別PH-HFpEF患者的新方法可以改善針對特定PH亞型的努力，並使試驗招募更有效。例如，利用電子健康記錄數據、心電圖和超聲心動圖的機器學習也已被開發出來，用於自動識別特定類型的心肌疾病患者，並可應用於PH-HFpEF，以高通量的方式識別患者，成功的PH-HFpEF RCT可能需要新的RCT設計。 傘式設計包括對HFpEF患者的異質性群體進行表型分析(如生物標誌物、超聲心動圖、侵入性血液動力學、運動測試)，並確定更多的同質性亞型，如Cpc-PH，然後針對目標RCTs。通過這種方式，RCT對最有可能對所測試的治療產生反應的患者進行富集(即富集試驗)，這是一種已經在多個PH-HFpEF試驗中使用的方法。桶狀試驗涉及到識別具有類似疾病機製的患者，這些患者可能會被正在測試的治療方法所改善。 例如，第1組、第2組(包括PH-HFpEF)和第3組的PH患者可以接受特定的基因變異或其他與肺血管重塑有關的分子標記的測試;如果存在，他們將被納入一個RCT，專門針對與該基因變異相關的分子機製的藥物。類似的方法可用於所有類型的PH，用於治療RV功能障礙的藥物或設備。在這些試驗中，進入桶式試驗的各種類型的疾病可以有一個統一的結果或不同的結果，這取決於疾病的類型。 最後，在適應性試驗中，預先指定的規則被納入，以考慮來自中間終點的早期信息，從而增加成功的可能性(通過歸入最有可能受益的病人類型來提高潛在的療效，改善安全性，或挑選最有可能顯示出效益的最佳結果)。 此外，確定適當的臨床試驗終點對成功確定治療幹預措施非常重要。 從以前的HFpEF和PAH試驗中學習，並使用HF複發住院率、6分鍾步行距離(6MWD)，PH-HFpEF試驗的主要終點可能會受益。

結論：

PH-HFpEF是一種不斷增長的流行病，發病率和死亡率很高，而且沒有治療方法。 PH-HFpEF的需求顯然沒有得到滿足，而且具有致命性，因此必須在治療發展的各個階段采用新的解決方案。 我們強調了PH-HFpEF的關鍵知識差距，並提供了彌補這些差距的科學方向，希望在不久的將來為PH-HFpEF患者開發新的療法。

參考文獻：

Elucidating the Clinical Implications and Pathophysiology of Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Call to Action: A Science Advisory From the American Heart Association; Evan L. Brittain, Thenappan Thenappan, Jessica H. Huston, Vineet Agrawal, Yen-Chun Lai, Debra Dixon, John J. Ryan, Eldrin F. Lewis, Margaret M. Redfield, Sanjiv J. Shah, Bradley A. Maron and on behalf of the American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; and Stroke Council See fewer authors; Originally published11 Jul 2022https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001079Circulation. 2022;0:10.1161/CIR.0000000000001079