在20世紀80年代，在肺動脈高壓(PAH)靶向醫療療法出現之前，PAH(當時被稱為原發性肺動脈高壓)的長期預後很糟糕，一年的生存率隻有68%，五年的生存率也僅34%。當時，PAH是一種年輕(平均年齡36歲)女性的疾病(女性與男性的比例為1.7:1)，很少有合並症。在過去的25年裏，PAH已經從一個沒有具體治療方法和令人沮喪的預後的疾病發展到一個有三個主要治療途徑和明顯改善預期壽命的疾病。在同時代的REVEAL注冊中，PAH診斷的平均年齡增加到50.1歲，並且在PAH患者中出現了更多的合並疾病。今天，超過2/3的特發性PAH患者有嚴重的合並症，這使得這一患者群體的治療比過去更加複雜。不僅病人變得更加複雜，而且PAH的醫療管理的選擇也增加了。現在有14種FDA批準的治療PAH的藥物以多種方式組合使用。目前批準的PAH靶向療法主要作用於三個主要途徑。一氧化氮途徑(包括磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑製劑，他達拉非和西地那非，以及可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑，利奧古特)，內皮素途徑(波生坦。內皮素途徑(波生坦、安布生坦和馬西坦)和前列環素途徑(包括各種配方的前列環素類似物、依前列腺素和曲前列腺素，以及一種IP受體激動劑selexipag)。鑒於PAH患者在合並症和疾病具體管理方麵越來越複雜，PAH藥物與其他藥物或合並症的補充劑之間存在許多藥物相互作用的機會。

        細胞色素P450(CYP450)是一種在藥物代謝中起基礎作用的酶。具有CYP450活性的藥物可能是特定CYP450酶途徑的抑製劑、誘導劑和/或底物，可改變同時服用的藥物的代謝。抑製劑是指減少CYP450酶途徑的物質，可能導致由同一途徑代謝的其他藥物濃度增加，導致藥物毒性。

        誘導劑是指誘導CYP450的一個酶途徑的物質，它可能增加同一途徑的其他藥物的代謝，導致藥物濃度低於治療水平和治療失敗。盡管已經發現了50多種CYP450的異構體，但其中六種(CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19)可以代謝90%的藥物，其中最主要的兩種酶是CYP3A4和CYP2D6。

        隨著我們對CYP450代謝的認識不斷加深，新藥在上市前都要進行廣泛的藥物相互作用研究。然而，並不是所有的藥物都經過了聯合測試，有時藥物的相互作用是根據已知的代謝途徑來假設的。因此，藥物間的相互作用可能包括放大已知的潛在不良反應。並非所有細胞色素P450介導的藥物相互作用都具有臨床意義，因此可能需要也可能不需要調整劑量。活性藥物轉運體、P-糖蛋白(P-gp)和人類有機陰離子轉運多肽(OATPs)也在藥物消除中發揮重要作用，並通過控製藥物進入和離開細胞來影響一些藥物的生物利用率。關於已知有CYP450、P-gp和OATP活性的常用藥物。了解由CYP450酶代謝的藥物、活性藥物轉運體以及最有效的 抑製和誘導藥物的知識可以幫助最大限度地減少藥物不良反應和相互作用或治療失敗的可能性。相互作用或治療失敗的可能性。

        我們概述了細胞色素 P450 的藥物代謝，並討論了一氧化氮、內皮素和前列環素途徑中 14 種 FDA 批準的 PAH 藥物的重要藥物-藥物相互作用。在 NO 通路的靶標(西地那非、他達拉非和利奧西呱)中，與硝酸鹽、蛋白酶抑製劑和其他磷酸二酯酶抑製劑的重要相互作用可導致嚴重的低血壓。在內皮素途徑中，波生坦通過 CYP3A4 抑製與更多的藥物相互作用有關;macitentan 和 ambrisentan 的相互作用較少。雖然前列環素途徑中的腸外治療繞過了顯著的肝髒代謝並避免了藥物相互作用，但司來帕格和口服曲前列環素可能會與吉非羅齊和氯吡格雷等 CYP2C8 抑製劑發生相互作用，從而提高藥物水平。最後，我們提供了一個框架來識別潛在的藥物-藥物相互作用並避免錯誤。這可以提高藥物水平。最後，我們提供了一個框架來識別潛在的藥物-藥物相互作用並避免錯誤。這可以提高藥物水平。最後，我們提供了一個框架來識別潛在的藥物-藥物相互作用並避免錯誤。

        參考文獻：

        Wu S, Hoang HB, Yang J, Papamatheakis DG, Poch DS, Alotaibi M, Lombardi S, Rodriguez C, Kim NH, Fernandes TM. Drug-Drug Interactions in the Management of Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2022 Jul 13:S0012-3692(22)01222-3. doi: 10.1016/j.chest.2022.06.042. Epub ahead of print. PMID: 35841932.