背 景

        特發性肺纖維化(IPF)是一種進展性、不可逆性的肺部疾病，病死率高。目前獲批的兩種抗纖維化藥物(尼達尼布和吡非尼酮)可減緩但不能阻止纖維化的進展。磷酸二酯酶4(PDE4)抑製與抗炎和抗纖維化作用相關，這可能對IPF患者有益。因此，研究者設計了一項II期、雙盲、安慰劑對照試驗，研究了BI 1015550(一種口服的PDE4B亞型選擇性抑製劑)在IPF患者中的療效和安全性。

        方 法

        1、患者群體

        入選標準：

        年齡≥40歲

        根據AST/ERS/JRS/ALAT指南(Raghu 2018)確診的IPF

        HRCT表現為尋常型間質性肺炎(UIP)或可能UIP;

        用力肺活量(FVC)占預計值≥45%

        肺一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值(經Hb值校正)的百分比為25%-80%

        (備注：如果患者在篩查前接受了≥8周的尼達尼布或吡非尼酮穩定劑量，則允許他們繼續進行抗纖維化治療)

        排除標準：

        排除有呼吸道阻塞、最近呼吸道感染、在過去4個月內 IPF急性加重、每天接受潑尼鬆超過15毫克或在過去2年內有自殺行為的患者。

        2、試驗設計：

        設計了一項II期、雙盲、安慰劑對照試驗，目的是研究 BI 1015550(一種口服的PDE4B亞型選擇性抑製劑)在IPF患者中的療效和安全性。納入的患者按2：1隨機分組，並根據基線時抗纖維化藥物的使用情況(否或是)進行分層。各組分別接受口服BI 1015550(18 mg)或安慰劑，每日兩次，療程12周。後一周進行隨訪。

        3、終點：

        主要終點：第12周時用力肺活量(FVC)相較於基線值的變化情況

        次要終點：患者治療期間(包括1周隨訪期)出現不良事件的百分比

        其他終點 ：

        ① 肺一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值(Hb值校正)的百分比較基線的變化

        ② (L-PF)問卷評估從基線到第12周的生活質量變化

        4、統計分析：

        貝葉斯(Bayesian)分析+重複測量的混合效應模型(MMRM)分析

        (備注：由於此研究為探索性試驗，未對多重性進行驗證性測試或調整，因此沒有報告P值，而是使用了95%可信區間或置信區間)

        結 果

        此臨床研究共147例患者入組，按2:1比例隨機接受BI1015550或安慰劑治療，共132名(90%)患者完成試驗。15名患者過早停止接受BI 1015550治療，其中13名患者是因不良事件提前終止(3名患者無抗纖維化治療，10名患者有抗纖維化治療背景)(圖1)。兩個試驗組患者的基線特征基本相似，但使用抗纖維化藥物的患者自確診以來的時間較未使用者更長，FVC占預測值百分比較基線更低(表1)。

        療效：

        貝葉斯分析提示在未服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，BI 1015550試驗組患者FVC中位數平均變化為5.7 mL(95%可信區間，−39.1~50.5)，安慰劑組FVC中位數變化為-81.7 mL(95%可信區間，−133.5~−44.8)，中位差異88.4 mL(95%可信區間，29.5~154.2，BI 1015550優於安慰劑的概率為99.8%)。在已服用抗纖維化藥物治療的患者中，試驗組患者FVC中位數變化為2.7 mL(95%可信區間，−32.8~38.2)，安慰劑組患者FVC中位數變化-59.2 mL(95%可信區間，−111.8~−17.9)，中位差異69.4 mL(95%可信區間6.3~125.5，BI 1015550優於安慰劑的概率為98.6%)。

        重複測量的混合效應模型(MMRM)分析提供的結果與貝葉斯分析一致(圖2)，治療效應顯示總體組間差異為88.4 ml(95%可信區間 [CI]，40.7至136.0)(圖3)，無論是否使用使用抗纖維化藥物。MMRM分析顯示，在未使用抗纖維化藥物患者，BI 1015550 組12周平均FVC變化為 FVC 6.1 ml(95% CI, –39.7 to 51.9)，安慰劑組為 –95.6 ml(95% CI，–157.1 to –34.1)(差值, 101.7 ml;95% CI，25.0 to 178.4)。在使用抗纖維化藥物患者，BI 1015550 組12周平均FVC變化為 FVC 2.7 ml(95% CI，–33.5 to 38.9)，安慰劑組為–77.7 ml(95% CI，–124.9 to –30.5)(差值，80.4 ml;95% CI，20.9 to 140.0)。

        在未抗纖維化藥物的患者中，兩組試驗中DLCO預測值的百分比的變化相似，在12周時校正後平均差異為0.8%(95% CI，-3.5-5.0)。在使用抗纖維化的患者中，試驗組之間的校正平均差異為2.8%(95% CI，-0.4-5.9)。不考慮抗纖維化藥物的使用，12周較基線的L-PF問卷總分校正後平均差異在各試驗組相似。

        安全性：

        無論是否使用其他抗纖維化藥物，BI 1015550組的不良事件均多於安慰劑組。最常見的不良事件是腹瀉(>10%)，其餘為脹氣、頭痛、咳嗽、乏力等。僅在BI 1015550組中報告了導致停藥的不良事件，共有13名患者因不良事件提前終止藥物試驗，其中3名患者因腹瀉而退出，但絕大多數腹瀉症狀輕微。在兩個試驗組中，發生嚴重不良事件或重度不良事件的患者百分比相似。試驗組2例患者發生了致死性不良事件，1例為新冠肺炎，1例為疑似IPF急性加重。未報告藥物相關的抑鬱或自殺，但有1例患者在BI 1015550治療結束後9天時有自殺想法。(表2)

        結 論

        PDE4B抑製劑BI 1015550單獨使用或聯合抗纖維化藥物能穩定IPF患者肺功能，且安全性良好。

        我的觀點