新冠病毒感染熱點問題

        一項南方多中心研究的啟示

        2022年底開始我國新冠病毒感染住院患者的劇增，從而對全國範圍內醫療機構的救治能力造成了衝擊。雖然既往的研究提示我國當前流行的奧密克戎變異株致病力下降，但當前這一波新冠感染高峰中，對於老年尤其是患有基礎疾病的人群的生命健康造成了挑戰。2022年底廣州這波新冠疫情呈現出與以往有所不同的臨床特征及病程演變特點。為總結相關特征，提高對這次感染患者的認識和救治水平，廣州實驗室、廣州醫科大學附屬第一醫院/廣州呼吸健康研究院牽頭，聯合了廣州市內的多家醫院，包括廣州醫科大學附屬市八醫院、廣州醫科大學附屬第二醫院、廣州醫科大學附屬第三醫院、廣州醫科大學附屬第四醫院、廣州醫科大學附屬腫瘤醫院，納入接近900例因新冠病毒感染而住院的成人患者(2022-12~2023-1)，建立患者資料庫，將患者分組為重症組(新冠病毒感染分型為危重型+重型的患者)和非重症組(新冠病毒感染分型為中型+輕型的患者)，並對患者的臨床特征、影像學特征、臨床救治等進行歸納對比分析。通過對這項在南方進行的多中心研究初步分析，提出了一些新的看法，期待同道們參與探討。

        啟示.

        一、住院的重症患者大多存在膿毒症

        在本波疫情流行期間，因新冠病毒感染而住院的大部分患者為老年人，在臨床救治中我們發現大部分重症患者存在膿毒症，提示病毒性膿毒症不容忽視。這就提醒我們在需要入院治療的新型冠狀病毒感染患者處理中，除了關注呼吸功能的變化外，還應該更早地引入序貫器官衰竭評估(SOFA)評分對患者的呼吸及重要髒器進行全麵評估，從而進行肺與肺外器官保護流程，以便達到更好地降低患者的重症率和病死率的目標。

        在此項研究中，我們納入有臨床分型且完整SOFA評分的患者為299人。分析結果顯示：入院時患者出現病毒性膿毒症(新型冠狀病毒感染+SOFA評分≧2)的比例超過60%(其中接近80%的患者分布在重症組)，而病毒性膿毒症患者中有40%左右出現了膿毒性休克。進一步分析發現，除了呼吸係統以外，病毒性膿毒症主要造成患者的循環、神經和腎髒係統的器官功能損害，而且診斷病毒性膿毒症的患者比未達到診斷標準的患者轉入ICU及病死率的比例更高。

        啟示.

        二、住院的新冠病毒感染患者存在較多共感染/繼發感染的可能性

        在研究中，我們發現本次因新冠病毒感染而入院的成人患者中，有接近50%的患者下呼吸道標本中能檢測出嚴格意義致病菌及條件致病菌。提示需要重視新冠病毒感染患者共感染/繼發感染可能。共感染/繼發感染可能的病原微生物包括腸杆菌科細菌(如肺炎克雷伯、大腸埃希菌)，曲黴、G+球菌(如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌)，非典型病原體(如肺炎支原體、衣原體、軍團菌)、結核分枝杆菌和呼吸道其他病毒(如腺病毒、流感、副流感病毒)。

        在此項研究中，我們納入240例確診新冠病毒感染並且有完善病原學檢查的患者。檢測的標本為：支氣管肺泡灌洗液(BALF)和/或誘導痰;采用的檢測方法包括：mNGS和/或tNGS，同時進行常規病原學檢查(包括塗片、培養、GeneXpert、GM試驗和隱球菌抗原等)。檢測的病原體，經過剔除定植菌、汙染菌和背景菌，觀察嚴格意義致病菌以及結合臨床(有症候和感染指標PCT/CRP升高，敏感抗生素治療後改善)考慮致病的條件致病菌的檢出率。研究結果提示：當前流行的新冠病毒株的亞型主要為BA.5.2(占比約90%)，偶有BF.7、BA.5.2.1、BA.5和XBB的檢出。除此以外，其他病原體總體檢出率接近50%。總體檢出率高的病原體包括：腸杆菌科細菌(如肺炎克雷伯、大腸埃希菌)，曲黴、G+球菌(如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌)，非典型病原體(如肺炎支原體、衣原體、軍團菌)、結核分枝杆菌和呼吸道其他病毒(如腺病毒、流感、副流感病毒)。起病早期(發病5天內)檢測率高的病原為：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體、腺病毒和乙型流感病毒等。另外，在重症(新冠病毒感染分型為危重型+重型)患者中，肺炎克雷伯菌和煙曲黴的檢測率較非重症(新冠病毒感染分型為中型+輕型)患者高。提示對重症患者需加強合並感染的監測及相應的治療。

        啟示.

        三、胸部影像的新冠病毒感染重症與臨床重症並不完全匹配

        研究發現，入院時診斷為新冠病毒感染重症的患者，隻有約50%的患者的胸部影像學表現出重症肺炎的特征，結果顯示：臨床診斷為新冠病毒感染重症與影像診斷新冠感染重症肺炎不完全匹配。這也提示，新冠病毒感染重症並不能全部都歸因於新冠肺炎，也提示應重視評價新冠病毒感染對全身各個係統的影響。臨床診斷新冠病毒感染重症時，需密切結合影像學，在影像學與臨床分型不匹配的情況下，更多關注患者呼吸係統的其他慢性基礎疾病，以及其他係統的基礎病。

        在此項研究中，我們納入入院時有完整影像學資料的臨床分型為危重型+重型(重症)的患者360例。影像學分型標準：依據病灶占肺比例分型，CT - 25%以上為重症，50%以上為危重症;胸片- 50%以上為重症，75%以上為危重症。結果顯示：影像學評分為重症的病毒性肺炎僅約50%，而非重型的接近40 %。因此，影像非重症而臨床診為重症患者可能與新冠病毒感染導致其它係統疾病加重有關。特別值得關注的是，本次新冠病毒感染的重症患者有相當一部分(約13%)沒有新冠病毒肺部感染的特征性影像學表現，而是以呼吸係統的其他基礎疾病如COPD急性發作、間質性肺炎、吸入性肺炎或者腫瘤等為主要特征。

        啟示.

        四、合並糖尿病的新冠病毒感染重症患者使用糖皮質激素需要慎重

        研究發現，重症新冠病毒感染患者合並糖尿病的比例更高，且合並糖尿病的患者同時存在高炎症反應和T淋巴細胞計數顯著降低的現象，提示在應用抑製炎症反應治療有可能會對原已低下的免疫狀態造成進一步的打擊。同時也發現，糖尿病的患者較非糖尿病患者合並/繼發感染的發生率更高;合並糖尿病重症患者使用糖皮質激素未見對患者預後的改善，在高齡重症患者中甚至有可能增加死亡率。提示合並糖尿病的新冠病毒感染重症患者應慎重使用糖皮質激素。

        在此項研究中發現，與非糖尿病的患者相比，糖尿病患者的白介素6(IL-6)、C反應蛋白、降鈣素原顯著升高，提示糖尿病患者更容易出現高炎症反應狀態;同時糖尿病患者中T淋巴細胞計數(CD4+T細胞、CD8+T細胞)較非糖尿病的患者顯著降低，提示其存在T細胞免疫功能低下風險。此外，糖尿病患者出現肺炎鏈球菌感染的比率更高。在糖尿病的重症病例(重型和危重型)中，同時使用糖皮質激素的患者未見死亡率有改善，在高齡危重型患者中(60歲以上)甚至可以觀察到死亡率有上升趨勢。因此，若糖尿病的患者存在高炎症反應、T淋巴細胞計數下降、合並/繼發感染的情況下，更應慎重使用糖皮質激素。