一哮喘的免疫表型分類

        氣道炎症以免疫細胞的浸潤為特點，其性質可用於區分哮喘的各種表型，並與疾病嚴重程度和治療反應性有關。2型哮喘亦稱嗜酸性粒細胞性哮喘以高嗜酸性粒細胞浸潤為特征，對類固醇治療反應較好;17型哮喘亦稱中性粒細胞性哮喘則以中性粒細胞的高聚集為特征，對類固醇治療不敏感;此外，在嚴重哮喘患者中，也可以觀察到嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的混合浸潤。

        二類固醇的合成、調節和調節藥物

        類固醇通過限速酶為HMG輔酶A還原酶(HMGCR) 的甲羥戊酸途徑合成，而治療心血管疾病的他汀類藥物可以抑製HMGCR，從而抑製類固醇和其他脂質物質的形成。免疫細胞中的類固醇合成是活躍且可誘導的，例如在T細胞中，類固醇含量可以調節免疫細胞的效應功能，如小鼠Th17的分化。類固醇在經過酶促反應或非酶氧化後可以生成類固醇衍生物，亦稱氧化類固醇。而氧化類固醇在激活人類上皮細胞中的肝X受體後可以負向調節細胞中的類固醇合成，也可以調節小鼠和人類免疫細胞的功能。

        增加細胞內類固醇含量的途徑有：(1)細胞攝取循環中的脂蛋白，(2)增加細胞內膽固醇的生物合成，這一過程發生在轉錄因子SREBP1/2激活的下遊。降低胞內類固醇含量的途徑有：(1)激活ATP結合盒(ABC)家族成員ABCA1和Abcg1膜通道，這些膜通道會將胞內類固醇轉出細胞，(2)氧化類固醇或其他信號激活肝髒X受體(LXR)。

        注：Liporotein particles：脂蛋白顆粒;SREBP：類固醇調節元件結合蛋白;Chol. Biosynth. Enzymes.：膽固醇生物合成酶;LXR：即liver X Receptor，肝X受體;Efflux(ABCA1,ABCG1)：外排轉運蛋白(ATP結合盒(ABC)家族的ABCA1和ABCG1轉運蛋白)。

        三類固醇與Th17反應

        類固醇含量的調節使免疫細胞能夠調節受體信號傳導、激活、增殖、分化、遷移和效應功能。因此，對類固醇含量的調節是免疫細胞在炎症性疾病和哮喘中發揮調節作用的一部分。除了它們對免疫細胞功能的已知影響外，還有一些研究使我們假設類固醇與IL-17反應驅動的中性粒細胞性嚴重哮喘內型特別相關。

        IL-17促進與類固醇不敏感和嚴重哮喘相關的中性粒細胞浸潤。其產生受轉錄因子 RAR 相關孤兒受體(ROR)-γt 的調節，而多種類固醇和氧化類固醇作為ROR-γt的激活配體，可以有效激活ROR-γt並推動參與炎症和自身免疫反應的Th17細胞的發育。而在小鼠和人T細胞中表達的蛋白精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)可以促進類固醇合成和小鼠Th17分化。

        注：Me2，對稱精氨酸二甲基化;TCR：T細胞受體。精氨酸甲基轉移酶(PRMT)5對稱性地去甲基化並穩定驅動膽固醇生物合成的SREBP轉錄因子，從而促進類固醇生物合成的增加。類固醇及其氧化類固醇衍生物激活核受體RAR相關孤兒受體-γt，從而驅動輔助性T細胞17型(Th17)轉錄程序產生IL-17。

        四他汀類藥物對哮喘患者結局的影響

        盡管他汀類藥物在過敏性哮喘的小鼠模型中顯示出免疫調節和AHR抑製作用，但在人類研究中取得的結果並不樂觀。多項隨機臨床試驗沒有顯示出令人信服或一致的他汀類藥物的臨床改善，特別是在輕度至中度哮喘患者中。但一些基於人群的大型隊列研究表明，他汀類藥物能有效地減少哮喘患者的住院、急診科就診和/或緊急填寫皮質類固醇處方的頻率。

        五結 論

        他汀類隨機對照試驗和人群研究表明，他汀類藥物可能對惡化風險較大的重症哮喘患者有益。此外，小鼠研究表明，類固醇和氧化類固醇可以驅動與嚴重哮喘相關的17型/中性粒細胞反應。綜上所述，類固醇可能在17型炎症的哮喘中發揮疾病驅動作用的這一假設是有支持依據的。

        六討 論

        要正式解決類固醇在哮喘中的假定作用，需要進行基礎試驗、轉化試驗和臨床試驗。

        1.針對哮喘病理生物學的基礎研究和確定特定哮喘免疫表型所涉及的類固醇可以為靶向治療的發展提供機製基礎。

        2.將疾病假定生物標記物的基礎性研究結果與哮喘疾病的臨床表現聯係起來的轉化試驗可以為臨床試驗提供關鍵的主要和次要終點。

        3.比較他汀類藥物對免疫表型特征良好的輕、中、重度哮喘患者療效的臨床試驗，可能會驗證這些藥物在目前治療無效的哮喘患者中的臨床療效。

        參考文獻：

        1. Global Asthma Network (2018) The Global Asthma Report 2018.http://globalasthmareport.org/Burden.php

        2. Ray, A. et al (2020) Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol. Rev.

        3. Kuruvilla, M.E. et al (2019) Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 56, 219–233

        4. Yaghoubi, M. et al (2019) The projected economic and health burden of uncontrolled asthma in the United States. Am.J.Respir. Crit. Care Med.