呼吸道合胞病毒(RSV)、SARS-CoV2、流感病毒、脊髓灰質炎病毒和麻疹(均為單鏈RNA病毒)是通過呼吸道氣溶膠傳播的高度傳染性疾病的一些例子，這些氣溶膠通常會感染肺細胞。患有慢性肺部疾病的患者，如哮喘，囊性纖維化，慢性阻塞性肺病和間質性肺疾病，更容易發生呼吸道肺部感染。這些病毒感染可以進一步促進疾病進展。

        近日，加州大學歐文分校領導的一項新研究揭示了一種名為APOBEC3B的蛋白質如何保護細胞免受許多不同類型的RNA病毒的侵害，如呼吸道合胞病毒(RSV)、SARS-CoV2、流感病毒、脊髓灰質炎病毒和麻疹，有助於預防疾病。研究論文“APOBEC3B drives PKR-mediated translation shutdown and protects stress granules in response to viral infection”發表在《Nature Communications》上。

        APOBEC3酶

        APOBEC3酶是先天免疫係統的重要組成部分，可抵消細胞可能遇到的各種病毒感染。APOBEC3介導的病毒基因組脫氨通過產生致命突變來阻止新病毒的產生，導致新合成的病毒蛋白功能喪失和病毒基因組降解。相比之下，由APOBEC3酶誘導的突變也可以驅動病毒進化和新的病毒變體的產生，這些變異體具有抵抗細胞防禦機製的特征改變。APOBEC3所具備的脫氨活性是一把雙刃劍，APOBEC3酶可能已經發展出其他機製，與誘導突變並行，以抑製病毒複製並阻止病毒進化。

        在這項研究中，我們發現A3B調節病毒感染不同階段的先天免疫反應，並確定了具體的機製。首先，我們發現A3B促進PKR激活誘導的SG形成和翻譯關閉，以限製病毒蛋白合成。其次，我們發現A3B保護RNA相關的SGs免受RNase L介導的RNA衰變，以促進G3BP1-RNA縮合物和SG形成。

        A3B驅動PKR介導的翻譯停滯，保護應激顆粒免受RNase L活性的影響。

        A3B與PABPC1形成複合物以刺激PKR並抵消ADAR1的PKR抑製活性以響應病毒感染。此外，A3B通過與PABPC1的相互作用定位於應激顆粒，以保護與應激顆粒相關的mRNA在病毒感染期間免受RNAse L誘導的RNA切割。

        PKR調節

        細胞中PKR的嚴格調節對於防止自身dsRNA誘導的翻譯關閉至關重要，同時允許在病毒實際感染細胞時激活PKR40.在未感染的細胞中，ADAR1編輯或結合內源性自dsRNA，以阻止它們激活PKR。然而，ADAR1經常被病毒劫持以抑製PKR活化和翻譯抑製，以支持病毒複製。

        研究中，我們確定了A3B和PABPC1之間形成的新複合物，該複合物對於在病毒感染期間誘導PKR活性至關重要。我們認為A3B和PABPC1的作用是抵消ADAR1的前病毒活性，並允許PKR激活以阻止翻譯並限製病毒複製。然而，A3B和PABPC1刺激PKR的機製需要進一步研究。A3B和PABPC1 RNA的結合活性可能會阻止宿主或病毒RNA結合蛋白(RBP)包被RNA，使RNA更容易被PKR結合。典型 PKR 激活需要與至少 30 bp 長度的 dsRNA 結合。除了dsRNA的典型激活外，研究人員還提出了其他類型的RNA底物，例如具有有限二級結構和5′-三磷酸結構的單鏈RNA，以激活PKR。

        值得注意的是，許多病毒已經開發出切割或減少PABPC1以劫持宿主翻譯機器的策略。因此，病毒對PABPC1的抑製對於限製病毒感染過程中的PKR活化和翻譯停滯也至關重要。更重要的是，某些病毒(如登革熱和寨卡病毒)促進PKR途徑誘導翻譯停滯，同時限製SG形成以阻斷宿主mRNA翻譯，並通過非規範翻譯機製促進自身複製。

        這些觀察結果表明，A3B的PKR調節不一定會導致病毒複製的減少，但也可能對病毒有益，具體取決於該病毒的類型和背景。因此，人們很容易推測A3B可以作為登革熱和寨卡病毒複製的前病毒蛋白，並且在未來精確確定A3B對不同類型病毒複製的影響。

        研究意義

        總而言之，該研究闡明了APOBEC3B如何在不產生病毒基因組突變和促進病毒進化的情況下促進宿主細胞的先天免疫反應。這一新發現對於開發未來的療法以限製病毒感染和改善慢性肺病患者的健康至關重要。

        參考資料：

        https://medicalxpress.com/news/2023-02-reveals-lung-cells-rna-viral.html

        https://www.nature.com/articles/s41467-023-36445-9

        注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。