研究背景：

肺動脈高壓(PAH) 是一種複雜的致命疾病，其疾病嚴重程度與位於人類白細胞抗原 DPA1 (HLA-DPA1) 基因附近的單核苷酸多態性 (SNP) rs2856830 相關。 我們旨在通過識別等位基因特異性結合轉錄因子和控製內皮病理表型和 PAH 的下遊靶標來定義與 PAH 疾病嚴重程度相關的功能變異的遺傳結構。

研究方法和結果：

含有 SNP rs2856830 和連鎖不平衡中 8 個 SNP 的寡核苷酸的電泳遷移率變動分析通過與人肺動脈內皮細胞核蛋白的等位基因不平衡結合揭示了功能性 SNP。 DNA pulldown 蛋白質組學鑒定了 SNP 結合蛋白。 對匹茲堡大學醫學中心的 84 名 PAH 患者和 All of Us 數據庫中的 679 名 PAH 患者進行了 SNP 基因分型和臨床相關性分析。SNP rs9277336 被確定為 rs2856830 定義的連鎖不平衡 (r2>0.8) 中的功能性 SNP，次要等位基因與 PAH 患者住院率降低和心輸出量改善相關，PAH 患者是疾病嚴重程度的指標。 SNP pulldown 蛋白質組學顯示核 ACTN4(α 肌動蛋白 4)蛋白與 rs9277336 次要等位基因的等位基因特異性結合。 ACTN4 和 HLA-DPA1 在人類患者和 PAH 齧齒動物模型的肺內皮細胞中均被下調。 通過轉錄組學和表型分析，HLA-DPA1 的敲低與 ACTN4 的表型複製敲低相似，兩者同樣控製細胞結構通路、免疫通路和內皮功能障礙。

研究結論：

我們定義了功能性 SNP rs9277336 的致病活性，需要 ACTN4 的等位基因特異性結合並控製鄰近 HLA-DPA1 基因的表達。 通過炎症或遺傳手段，這種 ACTN4-HLA-DPA1 調節軸的下調促進內皮病理表型，為這種 SNP 和 PAH 結果之間的關聯提供了機製解釋。

參考文獻：

Hafeez N, Kirillova A, Yue Y, Rao RJ, Kelly NJ, El Khoury W, Al Aaraj Y, Tai YY, Handen A, Tang Y, Jiang D, Wu T, Zhang Y, McNamara D, Kudryashova TV, Goncharova EA, Goncharov D, Bertero T, Nouraie M, Li G, Sun W, Chan SY. Single Nucleotide Polymorphism rs9277336 Controls the Nuclear Alpha Actinin 4-Human Leukocyte Antigen-DPA1 Axis and Pulmonary Endothelial Pathophenotypes in Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Heart Assoc. 2023 Mar 28:e027894. doi: 10.1161/JAHA.122.027894. Epub ahead of print. PMID: 36974749.