β-內酰胺類單藥療法與β-內酰胺類-大環內酯類聯合療法治療中重度社區獲得性肺炎的比較：一項隨機非劣效性試驗

尼古拉斯 加林等

意義對於中重度社區獲得性肺炎的經驗性治療，在一種β-內酰胺類的基礎上加用一種大環內酯類，是否能帶來臨床獲益，目前仍有爭議。

目的在中重度社區獲得性肺炎(患者)中，檢驗單用一種β-內酰胺類與一種β-內酰胺類加大環內酯類聯合治療相比的非劣效性。

設計、機構和參與者2009年1月13日至2013年1月31日期間，這項開放標簽、多中心、非劣效性、隨機臨床試驗在瑞士6家急症治療醫院中進行，納入580例因中重度社區獲得性肺炎住院、免疫功能正常的成人患者。隨訪期延長至90天。治療分配對轉歸評估者設盲。

幹預措施患者接受一種β-內酰胺類加一種大環內酯類治療(聯合組)，或隻用一種β-內酰胺類(單藥療法組)。如果係統檢查發現有嗜肺軍團菌感染，在單藥療法組，加用一種大環內酯類進行治療。

主要轉歸和檢測指標第7天未達到臨床穩定狀態(心率<100次/分，收縮壓>90mmHg，體溫<38.0°C，呼吸頻率<24次/分，室內空氣下氧飽和度>90%)的患者比例。

結果治療7天後，單藥療法組的291例患者中有120例(41.2%)未達到臨床穩定狀態，相比之下，聯合治療組289例患者中有97例(33.6%，差異為7.6%，P=0.07)。單側90%可信區間(CI)的上限為13.0%，超過預先定義的、8%的非劣效性範圍。感染非典型病原體的患者，或肺炎嚴重度指數(PSI)分類為Ⅳ級肺炎的患者，接受單藥療法時不太可能達到臨床穩定狀態[風險比(HR)分別為0.33(95%CI為0.13～0.85)和0.81(95%CI為0.59～1.10)]，在兩組中，未感染非典型病原體的患者，或PSI分類為Ⅰ～Ⅲ級肺炎的患者，具有等效轉歸[HR分別為0.99(95%CI為0.80～1.22)和1.06(95%CI為0.82～1.36)]。單藥療法組的30天再入院病例更多(7.9%對3.1%，P=0.01)。兩組在死亡率、重症監護單元入住率、並發症、住院時長以及90天內的肺炎複發率方麵均沒有差異。

結論和相關性在因中重度社區獲得性肺炎住院的患者中，我們未發現β-內酰胺類單藥療法的非劣效性。感染非典型病原體的患者，或PSI分類為Ⅳ級肺炎的患者，接受單藥療法時達到臨床穩定狀態的時間延遲。

JAMAIntern Med2014;174(12)：1894-1901.doi:10.1001/jamainternmed.2014.4887

無論是社區獲得性肺炎(CAP)還是醫院獲得性肺炎，肺炎仍然是發生並發症和死亡的一個重要原因。盡管許多微生物病原體有可能引起肺炎，但最常遇到的是肺炎雙球菌和非典型(微)生物(諸如肺炎支原體或軍團菌)，有時可見金黃色葡萄球菌以及某些革蘭陰性杆菌。隨著診斷性試驗可用性和精密度的增加，在同一例患者中識別出多種病原體的現象越來越常見。

臨床醫師在選擇抗生素療法時，很少知道病原學的病原體。在門診條件下，不了解正確的病原體通常並不太重要，因為多數抗微生物製劑可以為可能的病原體提供足夠的抗菌範圍，而且總死亡率通常低於1%。對於住院患者，(這樣做的)風險較高，因為死亡危險高(報告結果從4%～23%不等)1，而且與門診相比，遇見的病原體種類更為多樣化。許多國家的循證指南已準備在選擇初始抗生素方麵為醫師提供幫助，而遵循適合當地環境的指南，可以改善患者的轉歸2，3。

盡管肺炎的治療選擇有所改善，CAP的最佳經驗性療法仍不明確。特別是以下兩個問題在過去10年內引起了許多爭議：兩種抗生素(聯用)是否優於一種?某種大環內酯類是否應成為兩者之一?大量文獻(幾乎所有的回顧性文獻)提示，抗生素聯合療法與較好的轉歸相關，特別是與較低的死亡率相關，尤其是在有嚴重疾病的患者中。此外，大環內酯類抗生素通常被認為是聯合治療方案的關鍵組成部分。單藥療法的支持者認為，由於多數CAP的研究是回顧性的，因而尚無明確的確定機製來解釋聯合療法的益處。

兩項有關大環內酯類聯合療法治療CAP的薈萃分析得出了不同的結論4，5。阿薩季(Asadi)等4發現，與不包括大環內酯類的方案相比，一種基於大環內酯類的 方 案 使 得 患 者 死 亡 率 顯 著 降 低。然而，這種有益作用並沒有包括接受與指南一致方案治療的患者，或者參與隨機臨床試驗(RCTs)的患者。

納入了 16 項研究的第二項薈萃分析，涉及近43000例CAP患者，對比較β-內酰胺類單藥療法與β-內酰胺類抗生素加一種大環內酯類抗生素聯合治療的研究進行了評估。與單藥療法相比，聯合治療顯著降低了死亡率[校正後的比值比為0.67，95%可信區間(CI)為0.61～0.73，P<0.001]5。在所分析的16項研究中，4項為前瞻性研究，但不是RCTs，12項為回顧性研究。作者總結到，需要進行合理設計的、比較β-內酰胺類/大環內酯類雙聯療法與β-內酰胺類單藥療法的RCT。

在缺少一項有足夠效力檢測死亡率差異的RCT情況下，總會有一些疑問和爭論，但現有證據的權重明確提示，基於大環內酯類的聯合抗生素療法，能在死亡率方麵帶來顯著獲益。對於解釋大環內酯類的治療益處，有人提出其機製包括覆蓋了非典型(微)生物(作為唯一或協同病原體)，具有強化/協同抗菌作用，或免疫調節作用，這些機製得到了大量、有關健康和疾病狀態方麵數據的支持。一些證據提示，對非典型(微)生物的覆蓋並非較好轉歸的原因，因為在一項研究中，氟喹諾酮類和四環素類與較好的轉歸不相關6，盡管這一子集中的患者數很少。

在一項發表於《美國醫學會雜誌·內科學》、納入580例CAP住院患者的多中心RCT中，研究者比較了β-內酰胺類單藥療法與大環內酯類/β-內酰胺類治療中重度CAP的效果7。主要轉歸為第7天未達到臨床穩定狀態的患者比例。該研究使用一種非劣效性設計，治療組為單用一種β-內酰胺類(頭孢呋辛，1.5 g，1天3次，靜脈給藥)，或阿莫西林與克拉維酸(1.2 g，1天4次，靜脈給藥)，或一種β-內酰 胺 類 加 大 環 內 酯 類(克 拉 黴 素，500mg，1天2次，靜脈給藥或口服)8。如果軍團菌的尿抗原檢測呈陽性，則給被隨機分至單藥療法組的患者加用一種大環內酯類。作者未能證實單藥療法在主要轉歸指標(即第7天未達到臨床穩定狀態的患者比例)方麵的非劣效性，提示聯合應用一種大環內酯類和β-內酰胺類有益處。大環內酯類組的再入院率也顯著較低。(該研究)與回顧性研究一致，大環內酯 類 的 益 處 見 於 有 更 嚴 重 疾 病 的 患 者中，疾病嚴重度的判定采用預測規則和嚴重度評分[例如，肺炎嚴重指數(PSI)分類為Ⅳ級或CURB-65評分≥2分(意識錯亂、尿素水平、呼吸頻率、血壓和年齡≥65歲]。

盡管加林等7報告的結果支持β-內酰胺類/大環內酯類療法，但該研究並未能使爭議終止。該研究重要的局限性包括缺乏設盲，納入了PSI分類為Ⅰ級和Ⅱ級的患者。最重要的是，在觀察性研究中，大環內酯類聯合療法壓倒性的獲益是死亡率的下降。在加林等7的研究中，住院患者死亡率僅為2.6%6，而且提示研究人群中沒有包括足夠數量、有可能觀察到最大獲益的患者。對於北美地區的臨床醫師，一個關鍵性問題是，作為CAP的經驗性療法，呼吸(係統疾病時使用)氟喹諾酮類是否與β-內酰胺類/大環內酯類一樣好。雖然某些國家(如英國)推薦了β-內酰胺類單藥療法，但當前美國感染性疾病學會-美國胸科學會指南9並沒有推薦該療法。

加林及其同事7的研究與支持采用β-內酰胺類/大環內酯類聯合療法治療中到重度CAP住院患者的證據一致。未來闡述該問題的RCTs應該是盲法的;應隻納入那些住院、且PSI分類≥Ⅲ級的患者;以及要有足夠的樣本量，以便評估全因死亡率、短期(15天)死亡率和藥物不良 反 應。在 理 想 情 況 下，任 何 這 樣 的RCT還應對呼吸(係統疾病時使用)氟喹諾酮類單藥療法與β-內酰胺類/大環內酯類聯合療法進行比較。

[JAMA2015Vol314(4)：396-397]

(吳峰 譯)

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