人類和黑猩猩之間的基因差異僅為1%，但就是這1%的差異將人類與黑猩猩區分開來。因此，人類基因組中的許多微小變化決定了人類特有的特征。基因組的單核苷酸多態性(SNP)使人類能夠適應不同的環境和生活方式，但同時也使人類容易遭受不同的病原體和疾病侵襲。目前，適應性進化和疾病易感性之間平衡的規模和細節還不清楚，這就需要確定不同人群中有多少是有利的突變。

        近日，中國南方醫科大學朱浩教授團隊在Cell Reports期刊發表了題為“Uncovering the extensive trade-off between adaptive evolution and disease susceptibility”的研究文章。研究團隊開發了一種名為DeepFavored的深度學習算法，該算法通過對已有的全基因組關聯研究(GWAS)數據集進行統計測試，可以區分有利突變與“搭便車”突變。研究團隊在三個不同的人群中驗證了該工具，並確定了基因組進化的協調性：適應特定環境的突變也使人們更容易患上某些疾病，或者攜帶搭便車突變。

        由於搭便車突變與有利突變非常相似，任何方法都很難同時準確地區分兩者以及普通突變(圖1)。為了避免錯誤識別，研究團隊通過構建深度學習網絡，利用不同數據組成訓練網絡，最後使用訓練網絡從統計檢測的選擇信號中鑒定有利突變，最終開發了DeepFavored深度學習算法。此外，研究人員係統地比較DeepFavored與iSAFE、SWIF(r)的性能，這兩種方法是識別有利突變的最新方法。結果顯示，DeepFavored的性能優於這兩種算法，且更加穩定。

        隨後，研究團隊利用真實世界的GWAS數據檢測了東亞(CHB)、歐洲(CEU)、非洲(YRI)三個人群的基因組突變，並比較了DeepFavored、iSAFE和SWIF(r)的性能。該研究重點分析了與飲食相關的基因等位基因，包括與代謝或味覺以及免疫相關的基因，並假設上述三個群體需要適應與病原體和食物供應相關的不同壓力。

        研究人員分析了CEU、CHB和YRI中的1091個PopHumanScan基因區域，這些區域是識別有利突變的良好候選區域。最終，DeepFavored、iSAFE和SWIF(r)分別在CEU、CHB和YRI中鑒定了1,013(454、287、272)、1,219(560、487、172)和789(350、334、104)個有利突變。此外，以上三種方法共同識別了55個有利突變，研究團隊利用這55個有利突變作為測試數據進一步評估了DeepFavored的性能。結果表明，由DeepFavored識別的有利突變應該是合理的。

        在確定了三個人類群體的有利突變後，研究團隊綜合分析了有利/搭便車突變與GWAS位點之間的相關性。通過計算有利突變、搭便車突變和普通突變的GWAS位點的比例，發現有利突變和搭車突變中GWAS位點的比例明顯高於普通突變。

        為了檢驗這種基因突變協調性的潛在相關人群特異性和疾病特異性，研究團隊分析了DeepFavored在CEU、CHB和YRI中識別的454、287和272個有利突變，以及附近的搭便車突變是否富含神經、代謝和免疫相關疾病/性狀位點。結果表明，有利突變和搭便車突變富含GWAS位點，並且這種富集表現出人群和疾病特異性特征(圖3)。

        環境變化、病原體進化以及生活方式改變驅動著基因組的適應性進化。基因組區域的許多變化可能會產生有害的搭便車突變。當新的外部變化發生時，有利突變可能會變得不適應，甚至變得與疾病相關。越來越多的研究強調了適應性進化和疾病易感性之間的協調性，但其規模和細節還不清楚。研究團隊開發的深度學習算法DeepFavored能夠係識別有利突變，為適應性進化和疾病易感性之間的廣泛協調性分析提供了證據。此外，人群特異性有利突變和疾病相關突變的聯合分析，可以為精準醫療提供有價值的數據和線索。

        參考資料：

        1.Ji Tang, Maosheng Huang, Sha He, et al. Uncovering the extensive trade-off between adaptive evolution and disease susceptibility. Cell Reports, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111351

        https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01179-2#secsectitle0080

        2.Historic Adaptations May Now Make Us Susceptible to Disease

        https://www.the-scientist.com/news-opinion/historic-adaptations-may-now-make-us-susceptible-to-disease-70506

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        作者：測序中國