前言

免疫檢查點抑製劑(ICIs)的出現迅速改變了多種癌症的治療模式，在過去的十年中，從2011年CTLA-4抑製劑在轉移性黑色素瘤中的首次批準開始，到目前PD-(L)1抑製劑已經成為20多種不同癌症適應症治療的常規手段。

這種顯著的轉變在很大程度上是由ICI帶來的前所未有的緩解持久性所推動的，即使沒有持續治療，反應也可能持續數年。然而，除了在某些疾病中(例如黑色素瘤、默克爾細胞、霍奇金淋巴瘤、MSI-H腫瘤)的患者對單藥PD-1阻斷有較高的響應率(40%−70%)外，大多數其他癌症適應症的緩解率僅為10–25%。此外，即使在最初對ICIs有反應的患者中，疾病最終也可能進展。

對ICIs的耐藥分為兩大類：1)原發性耐藥，通常指完全沒有反應，而是迅速或最終進展為ICIs的患者;2)獲得性抵抗，指的是患者對治療有一段時間的初始反應，然後最終出現疾病進展。

目前應對原發性耐藥，人們通常采用聯合治療，以擴大應答人群。例如，在肺癌、乳腺癌和胃癌ICIs與化療的聯合以及在RCC的多靶點TKIs和膀胱癌的FGFR抑製劑聯合應用。此外，對於初始ICI反應的預測性生物標誌物也已經進行了廣泛的研究。PD-L1表達、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)或相關基因表達特征已被探索為潛在預測因子，目前正在研究各種其他標記物。相反地，目前還沒有被批準的治療來規避或逆轉獲得性耐藥，關於ICIs獲得性耐藥的特征或機製的研究也很少。

ICI獲得性耐藥的發生率

研究彙總了ICI在不同腫瘤臨床研究的獲得性耐藥數據，可以明顯看出，獲得性耐藥的比率在多種疾病類型中的表現有所不同。

更普遍地說，在不同的腫瘤類型中，PD-1抑製劑的總應答率與應答者獲得性耐藥的頻率之間似乎呈反比關係。

盡管許多病例有不確定或未知的機製，ICI的耐藥機製大致可分為以下幾類：1)抗原提呈機製缺陷;2)IFN-γ信號通路缺陷;3)新抗原丟失;4)腫瘤介導的免疫抑製;5)其它抑製檢查點。

T細胞介導免疫的激活依賴於抗原呈遞細胞的主要組織相容性複合體(MHC)上抗原的識別，而β-2-微球蛋白(B2M)是負責穩定細胞表麵的MHC 1類分子和促進抗原肽裝載的關鍵基因。B2M功能缺失突變可導致MHC I缺失，導致腫瘤逃避免疫係統監視。此外，還有許多其它未知的基因或細胞因子可能調節MHC 1表達，從而影響對ICI的抗性。

效應T細胞分泌IFN-γ通過JAK-STAT途徑觸發腫瘤細胞的信號級聯，介導MHCⅠ和PD-L1表達，並可通過多種途徑誘導腫瘤細胞死亡。在這一途徑中，關鍵的第一步是通過IFN-γ與異二聚IFNGR1/IFNGR2的結合激活受體相關激酶JAK1和JAK2。最近的臨床研究報告了JAK1或JAK2失活突變的病例，這些突變可能促進了ICI耐藥性的進展。

新抗原特異性T細胞可能是ICIs發揮作用的關鍵驅動因素。因此，通過克隆選擇、表觀遺傳抑製或拷貝數丟失，編碼腫瘤特異性新抗原的體細胞突變的丟失可能導致隨後的免疫逃避和臨床進展。

在臨床前模型中，在PI3K活性調節中起關鍵作用的抑癌基因PTEN的缺失增加了免疫抑製細胞因子的表達，降低了T細胞效應因子IFN-γ的表達，導致抑製T細胞介導的浸潤和免疫。在獲得性耐藥的病例中也觀察到PTEN的丟失。

類似於PTEN丟失，WNT-β-catenin活性與免疫抑製細胞因子的產生、樹突狀細胞啟動的改變、調節性T細胞的促進以及黑色素瘤中T細胞浸潤的缺乏有關，支持β-catenin在ICI抵抗中的作用。

一些報告描述了獲得性耐藥時其他T細胞檢查點的上調表達，包括TIM3、LAG3和VISTA。盡管這些檢查點在某些情況下可能在功能上與T細胞衰竭和終末期功能障礙有關，但它們也可能與T細胞活化有關。因此，可能需要額外的數據來理解這些例子中的功能性T細胞狀態，以及最終對獲得性耐藥的貢獻。

研究免疫治療獲得性耐藥的機製存在諸多挑戰，主要挑戰包括：

1. 缺乏用於定義、分類和應用獲得性耐藥的統一標準;

為了分析和解釋多重研究的結果，應建立明確一致的界定獲得性耐藥的框架。例如，在EGFR突變型肺癌中，製定了相對簡單但具體的指導方針，以定義獲得性耐藥患者。規定的EGFR標準應具有1)記錄對治療的初始客觀響應或顯著且持久的(大於6個月)臨床收益;以及2)在EGFR-TKI持續治療期間的最後30天內出現疾病的全身進展。這些標準似乎很簡單，不言而喻，但確實有助於對評估新的治療方法在耐藥性和機製方麵保持一致性。而對於免疫治療的獲得性耐藥，目前尚無這樣的統一定義。

2. 難以獲得最佳的腫瘤樣本進行分析;

與分子靶向治療相比，對ICI的響應更低，而對ICI獲得性耐藥的發生更為特殊。例如，在EGFR突變型肺癌中，約80%的患者接受osimertinib治療後最初會有應答，幾乎所有應答者最終都會產生獲得性耐藥性。在這種情況下，常規收集治療前組織是合理有效的。

然而，對於ICIs，一開始對治療敏感的患者比例要小得多，而且在那些確實有反應的患者中，獲得性耐藥的發展是可變的。因此，在對獲得性耐藥特別感興趣的研究中，在基線時收集所有患者的組織是非常低效的。總的來說，對ICIs的後天耐藥的更不可預測性使得設計和執行成功的相關研究變得困難。

3. 缺乏常規、有效的工具來全麵探究和發現腫瘤免疫耐藥機製;

在靶向治療分析中，使用大量的新一代DNA和RNA測序已經成功地確定了獲得性耐藥的主要驅動因素。然而，同樣集中在腫瘤樣本的大量DNA和RNA測序上，對ICIs耐藥性的研究僅發現了有限數量的獲得性基因改變。相反，對ICI的耐藥性可能更為微妙、動態和複雜，至少涉及三種相互作用(宿主、腫瘤、腫瘤微環境)和兩個部分(腫瘤內和全身)，因此需要對腫瘤和免疫細胞在遺傳學、功能狀態以及空間聯係等多方麵進行更高分辨率的研究。

小結

ICI的獲得性耐藥是一種常見的臨床表型，對其機製的研究受到諸多障礙，研究相對較少。隻有通過深入了解基礎生物學，允許免疫檢查點抑製劑以外的免疫治療方法的精確部署，才能獲得更有效的治療策略。這需要我們協同努力克服重重障礙，以加深對獲得性抗ICI的內在生物學的了解。這一進展最終將發展出未來更合理的藥物和細胞治療，以防止、規避或逆轉對ICI的耐藥性。