原發免疫性血小板減少症(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點。基於歐洲的三項大型回顧性研究和韓國的一項研究，成人ITP的年發病率為1~6/10萬左右。60歲以上為發病高峰，育齡期女性略高於同年齡男性。在治療方麵，近年來湧現出的促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)是一類新型的ITP治療藥物，在一定程度上豐富了ITP治療的選擇，開創了治療新局麵，為了更深入了解TPO-RA與ITP治療的前世今生，《腫瘤瞭望》特邀請哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授，針對該話題進行了詳細的解讀。

從原發性免疫性血小板減少症(ITP)最早於1735年被發現和認識以來，關於其治療的探索腳步從未停歇，治療選擇也不斷趨於豐富，例如糖皮質激素、人免疫球蛋白(IVIg)、重組人血小板生成素(rh-TPO)、利妥昔單抗及脾切除術等，在一定程度上獲得了不俗的療效進展。

但在另一方麵，ITP的治療仍存在諸多的挑戰和棘手問題，主要體現於以下方麵:①糖皮質激素作為一線治療手段，其長期療效欠佳且可能導致頗多的治療相關不良反應，例如激素相關的糖尿病、骨質疏鬆、股骨頭壞死、感染及血栓等，這是不容忽視的問題。在加拿大的一項meta研究中，納入了9項RCT研究的1138例ITP患者，結果顯示，長期大劑量的地塞米鬆可導致一係列不良反應，主要有胃腸道事件(消化性潰瘍等，6%)、高血糖(6%)、體重增加(5%)、高血壓(3%)及庫欣綜合征(2%)等。

②ITP患者的複發問題目前仍然非常棘手，有研究顯示，基於糖皮質激素、重組人血小板生成素(rh-TPO)等ITP的一二線治療的前提下，停藥後大部分患者複發，10年生存率僅15%。

③重組人血小板生成素(rh-TPO)類藥物需每天注射，而應答率偏低，無法長期應用。在中國開展的一項多中心RCT研究中，納入140糖皮質激素治療失敗的ITP患者，結果表明證rhTPO的主要緩解率(MRR)、總體緩解率(TRR)分別僅38.4%和60.3%。在另外一項臨床研究中也顯示，rh-TPO單一療法無法長期維持療效，停止rh-TPO治療的1周內ITP患者的血小板計數降至基線水平。

④現有的小分子藥物，部分存在肝損問題，也臨床治療需要關注的重點。

近年來，隨著TPO-RA進入醫保，給很多患者提供用藥的可及性，ITP是需長期治療的疾病，能有更多藥物獲批對ITP患者的治療是好消息。因此，在既往治療策略療效未能滿足患者需求的背景下，ITP的治療仍亟待新型藥物的出現，以期突破當前ITP治療的瓶頸和進一步改善ITP治療的療效

ITP治療的目標是維持安全水平的血小板計數以防止發生有臨床意義的出血，同時也是臨床醫生及患者的共同心願。當一線治療(如糖皮質激素)未使血小板計數升高至安全水平，或逐漸降低一線治療劑量時血小板計數降低至安全水平以下，應使用二線治療。

根據國內外ITP指南或專家共識，二線治療主要包括促血小板生成藥物(rh-TPO及TPO-RA)、利妥昔單抗、脾切除術等，其中，促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)成為ITP二線治療的重要選擇，主要包括小分子肽和非肽類物質。其作用機製為刺激骨髓中的巨核細胞生成，並最終通過結合並激活TPO受體刺激骨髓中的血小板生成。

羅普司亭(romiplostim)是一種肽類TPO-RA，由2個經二硫鍵連接的人IgG1κ重鏈恒定區(Fc片段)構成，每個重鏈恒定區在第228位氨基酸殘基處通過多聚甘氨酸與2條序列相同的肽共價結合。4個結合位點與天然TPO結合，它可快速安全地升高健康人、ITP患者和MDS患者的血小板計數，該藥最早於2008年7月在澳大利亞上市，其後相繼由FDA和EMA批準上市，用於免疫性血小板減少症的二線治療。基於其良好的臨床療效，中國國家藥監局(NMPA)官網於2022年1月11日公示，注射用羅普司亭(Romiplostim)在中國獲批用於治療免疫性血小板減少症(ITP)，這將為糖皮質激素治療不耐受或應答不佳的ITP患者提供了新選擇。

結構優勢帶來更佳的促血小板生成能力

作為TPO-RA的一種，羅普司亭具有諸多優勢:①可激活更多促進巨核細胞的增殖下遊信號通路:與小分子非肽類TPO-RA相比，羅普司亭可使TPO受體磷酸化，會激活更多的下遊信號通路，包含JAK2-STAT5、STAT3、PI3K/AKT等，對於AKT和JAK-STAT通路的激活作用強於小分子非肽類TPO，這對於促進巨核細胞的增殖和成熟有突出價值，而小分子藥物艾曲泊帕沒有AKT和STAT3信號通路。此外，與非肽TPO-RA(如艾曲波帕，海曲泊帕等)相比，羅普司亭、rhTPO等激活JAK2和STAT5通路時信號強度更高，速度也快一倍(30minvs60min)。

②與同屬推薦藥物的rhTPO相比，TPO-RA不與內源性TPO競爭，不會誘導TPO抗體，可以實現穩定和可預測的血小板計數上升。

③半衰期長，用藥頻率低:羅普司亭屬於TPO肽類模擬物，是在大腸杆菌裏由重組DNA技術合成的Fc肽融合蛋白1。該融合蛋白由1個IgG1Fc載體結構域和4個對TPO-R具有高親和力的多肽序列組成的TPO-R結合域組成，其中抗體Fc段可與新生Fc受體(FcRn)結合，與內皮細胞進行再循環，來延長藥物在體內的半衰期，半衰期可延長至120-140小時，從而降低用藥頻率至一周一次。

臨床研究顯示羅普司亭具有快速良好的升血小板效應

在美國開展的一項研究中納入了340例ITP患者，均應用羅普司亭治療。結果顯示，無論ITP患者的病程如何，在隨訪24周內，超過80%的ITP患者均在羅普司亭開始治療後均快速升高血小板。

在歐洲開展的一項前瞻性研究中，納入356例接受羅普司亭治療的ITP患者，基線的血小板計數僅為20×109/L，但在羅普司亭治療2周後，ITP患者的血小板快速顯著上升，並且在此後的104周治療期間中長期保持至50×109/L以上。

在一項為期6個月的前瞻性、多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的III期臨床+3年隨訪研究中，其結果顯示，相較之於安慰劑而言，羅普司亭組ITP患者的2級以上出血事件的發生率顯著降低，分別為15%(羅普司亭組)vs34%(安慰劑組)。

另外，羅普司亭是一類長效的TPO-RA，應用方麵便捷且療效持久，僅需一周一次即可達到持久良好的療效。安全性良好：研究表明羅普司亭不損害肝髒功能，不影響飲食時間，長期治療的安全性良好。

事實上，目前國內外指南對於TPO-RA的推薦地位日漸提升，在《成人原發免疫性血小板症-2018年版》中明確將羅普司亭為代表的TPO-RA推薦位ITP二線治療的重要選擇，另外需要指出的是，2019年ASH中關於ITP指南也明確提出，對於糖皮質激素治療3個月以上無反應的成人ITP患者，ASH推薦TPO-RA，而非利妥昔單抗。再者，2019年ITP國際共識報告也明確推薦(Ib級，A類推薦)TPO-RA作為ITP二線治療的關鍵藥物。

促血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)在ITP治療中具有獨特的作用機製，開創了ITP升血小板治療的新時代，羅普司亭作為新一代的TPO-RA，由於其在臨床研究中顯示出的良好療效及安全性，目前已經獲批用於ITP的二線治療，具有起效快、超高反應率、療效持久/應用便捷、安全性良好的四大顯著優勢使得其成為ITP臨床治療的良好選擇之一。