前言

根據2014版歐洲低鈉血症指南，以血清鈉<135mmol/L為低鈉血症，常伴有血漿滲透壓的下降，嚴重者可引起低鈉性腦病，早期表現為頭痛、躁動、抽搐，繼而表情淡漠、昏睡，甚至發生昏迷、呼吸停止和死亡。常見原因有：1.攝入不足，患者飲食過於清淡，鹽分攝入不足，出現低鈉血症，患者常出現乏力、納差等表現。2.消化係統疾病或其它係統丟失過多，如長期慢性腹瀉、嘔吐、大量出汗等原因。3.抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)，如嚴重的腦部感染或腫瘤，會引起抗利尿激素不恰當分泌增多，引起低鈉血症。4.腦性耗鹽綜合征，由於中樞神經係統、頭部外傷以及手術原因，使利鈉因子釋放過多引起低鈉血症。和低鉀血症比起來，臨床上低鈉血症看似沒有那麼值得重視，但處理難度更大，如果簡單地補充鈉鹽會導致錯誤的治療甚至危及患者生命。

案例經過

患者，男，73歲。2022-4-21因“食欲下降伴嘔吐乏力”於我院中西醫結合內科就診。2022-05-06因“四肢乏力、言語含糊伴四肢抽搐”於我院急診科就診，後轉入神經內科住院治療，後分別於05-16、05-23、05-30、06-07於我院神經內科四次住院。患者自2022-04-01起無明顯誘因出現食欲下降，伴嘔吐、乏力。後加重出現走路緩慢、笨拙、搖晃、雙手姿勢不協調，同時出現言語含糊不清、雙下肢陣發性抽搐。住院期間反複低血鈉，餘未見明顯異常。

案例分析

01

臨床案例分析

2022-05-06於我院神經內科住院治療，主訴：四肢乏力、言語含糊伴四肢抽搐。現病史：外院肝腫瘤術後(靶向、免疫、介入治療後)，7+天前開始出現記憶力減退， 2+天前突發四肢抖動，表現為“走路緩慢、笨拙、搖晃”，伴言語模糊不清及口渴，最終診斷為自身免疫性腦炎。本次(6-07)入院神經內科診斷為自身免疫性腦炎(DPPX抗體陽性)行利妥昔單抗輸注。體格檢查：BP：101/64mmHg，神清，腹部可見約20cm手術後瘢痕，右上腹壓痛，心肺查體未見明顯異常體征。計算力、記憶力減弱。

就診診斷：1.自體免疫性腦炎(DPPX抗體陽性) 2.慢性非萎縮性糜爛性胃炎 3.肝癌術後 4.腹腔積液 5.肝硬化 6.門脈高壓 7.脾大 8.胸腔積液 9.心律失常 心房顫動 一度房室傳導阻滯 QT間期延長 10.左腎囊腫 11.糖耐量異常 12.電解質紊亂(低鈉低氯血症)。

02

檢驗案例分析

表1 患者電解質結果

該患者低鈉低氯結果(見上表1)引起了檢驗人員的注意，查閱患者曆史結果，發現該患者自4-21(我院第一次門診就診)起一直反複低鈉低氯血症，為什麼反複低鈉?低鈉的原因是什麼?帶著疑問繼續查閱曆史結果及病史資料，病史顯示：本次入院因診斷自身免疫性腦炎(DPPX陽性)行第四次利妥昔單抗輸注，患者為肝癌術後，於外院已行6次PD1免疫治療，自6月8日起長期醫囑：濃氯化鈉注射液(10ml 1q)。為何長期補鈉無效?鈉消失去哪兒了?患者近期的血鈉水平變化見圖1。

圖1 患者近期血清鈉水平變化圖

鈉去哪兒了?是嘔吐丟失過多還是腎性失鈉?帶著這樣的疑問，繼續尋找原因，臨床為患者申請了24小時尿電解質檢查，患者24小時尿電解質結果如下：

表2 患者24小時尿電解質結果

表2結果表明患者確實發生了腎性失鈉，腎性失鈉的原因有：(1)使用利尿劑 ;(2)腎上腺皮質功能不全;(3)糖皮質激素缺乏等，該患者未使用利尿劑。那腎性失鈉的原因又是什麼呢?

繼續查閱患者的檢查結果，發現患者前期有腎上腺皮質激素相關檢查(表3)。

表3 患者腎上腺皮質相關檢查結果

表3的結果顯示，患者皮質醇和促腎上腺皮質激素(ACTH)均極低，腎性失鈉的原因原來是腎上腺皮質功能減退引起，而患者腎上腺皮質功減退的原因是垂體ACTH分泌減少。

經過如上的病史和檢驗結果深入分析，考慮到臨床還未明確低血鈉的真實原因，我們為臨床發出了檢驗分析意見報告：患者長期低鈉血症，尿鈉水平升高，患者PTC和ACTH水平極低，患者有長期使用抗PD-1的病史，可能存在抗PD-1使用引起的免疫性腦炎，ACTH分泌不足引起的繼發性腎上腺皮質功能減退導致腎性失鈉過多引起低鈉血症，請結合臨床判斷。

報告發出後，臨床接受我們的意見，馬上為患者加開長期醫囑：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。6-17複查血鈉升高，6-18請內分泌科會診示：患者存在腎上腺皮質功能不全。建議：?繼續使用甲強龍，根據貴科疾病需要調整劑量，待貴科擬停用甲強龍前可聯係我科評估糖皮質激素的補充方案。複查鈉進一步升高，6-21血鈉恢複正常後患者惡心嘔吐症狀消失，患者於6-22出院，出院帶藥醫囑強的鬆片(5mg×100片)5mg q.d口服。患者從6月16日外源補充糖皮質激素後血鈉水平變化如下圖2。

圖2 患者外源補充糖皮質激素後血鈉水平變化

在後續追蹤患者的過程中，從6月16日的醫囑中發現，患者僅外源補充糖皮質激素，而未外源輸入鈉，血鈉出現了水平升高。再次表明患者低鈉血症不是來源減少，而是丟失過多，阻止鈉的丟失血鈉就上升。更為神奇是低血鈉恢複後，患者嘔吐症狀消失，原來嘔吐不是失鈉的原因，而是低血鈉引起顱內壓升高引起的症狀，低血鈉是引起嘔吐的原因，低血鈉糾正後，嘔吐症狀消失。

知識拓展

繼發性腎上腺皮質功能減退發病機製來源於CRH、ACTH分泌不足，常見的病因為垂體瘤、垂體炎、垂體感染等導致垂體的損傷[1]。此外，對於長期大劑量使用糖皮質激素的患者，由於外源性糖皮質激素可以負反饋抑製下丘腦垂體分泌ACTH，突然停藥後會產生急性腎上腺皮質功能不全的表現[2]。在查看該患者所有就診病曆及曆史結果並查閱相關文獻後，推測該患者可能是PD-1免疫治療所致免疫性垂體炎繼發腎上腺皮質功能減退。患者已行PD-1免疫治療6個療程，已有大量文獻明確指出抗PD-1單抗藥物對包括內分泌係統等全身多器官係統均會產生損傷引起內分泌相關不良反應，如甲減、甲亢、垂體炎及腎上腺功能紊亂、肺炎、腎炎、肝炎、腸炎、肌炎、自身免疫性心肌炎、胰腺炎等[3-4]。

隨著免疫檢查點抑製劑的廣泛應用，其導致的免疫相關不良事件(irAEs)也越來越受到重視，其中內分泌相關不良事件(如甲狀腺功能障礙、垂體炎、腎上腺功能不全等)起病時表現隱匿，不易被發現，導致治療延誤，往往帶來嚴重不良後果甚至危及患者生命。一項回顧性研究報道，PD1引起的垂體炎最常見的症狀是頭痛和疲勞[5]。其他罕見症狀包括神經精神症狀(意識模糊、幻覺、記憶力減退和情緒波動)、視覺障礙、失眠、厭食、惡心、腹瀉、畏寒、寒戰、勃起功能障礙和性欲減退等。由於上述症狀都不具典型性，所以臨床上往往會被誤認為與原發病或者其他疾病相關而出現漏誤診。因此，在開始免疫檢查點抑製劑(ICIs)治療前，進行TSH、FT3、FT4、ACTH、皮質醇、IGF-1、電解質和葡萄糖等基線水平的評估是必要的。

病例總結

該患者1+月已出現電解質紊亂(低鈉低氯)，後於我院幾次就診均提示有低鈉血症，都采用補充高濃度氯化鈉治療方式，但低鈉未糾正。本例患者在使用PD-1單抗治療後出現乏力、納差症狀，但在出現症狀的兩個月裏，多次醫院就診卻未能確診，診斷難點在於腎上腺皮質功能不全(AI)患者症狀缺乏特異性，其引起的低鈉血症因臨床症狀輕重不一，鑒別診斷複雜，可能延誤治療。文獻提示110~125mmol/L時，患者症狀明顯且嚴重，病死率大大增加，因此，及時準確診斷和合理治療非常重要。同時通過對持續性不明原因惡心、疲勞、低血壓患者常規篩查血皮質醇和ACTH很重要，提高對AI的診斷。另一方麵，規範低鈉血症診斷思路也有助於AI的診斷。對於免疫檢查點抑製劑(ICIs)治療患者，在治療前、治療期間及治療後均應密切監測垂體激素水平，以便能早期診斷、早期治療。此病例同時也提醒我們檢驗人：若檢驗人員能更早關注該患者持續低鈉，用心發現，認真分析，有效與臨床進行溝通，進一步完善相關檢查，就能更早診斷。作為檢驗人，努力提升，向臨床、影像、病理等學習，綜合判斷分析數字背後真正的意義，更能體現檢驗人的價值，讓患者受益。

專家點評

李貴星教授，四川大學華西醫院實驗醫學科

本案例反複低鈉，檢驗人並不是簡單的發出報告，而是關注到為何會出現反複低鈉，一步一步的抽絲剝繭，積極的查閱資料發現患者有PD-1抑製劑的用藥史，進一步了解該藥物的作用機理、不良反應等，結合患者的病史、臨床表現及實驗結果，發現患者可能是因為用藥引起的免疫性腦炎，ACTH分泌不足引起的繼發性腎上腺皮質功能減退導致腎性失鈉過多引起低鈉血症，看似一個單一的指標，卻有著重要的意義，但離開疾病就毫無意義，作為檢驗人我們不隻是發報告，而是應該與臨床積極溝通交流，站在檢驗的角度用臨床思維去探尋數字背後的真相。

【參考文獻】

[1]林果為，王吉耀，葛均波，等.實用內科學[M].15版.北京：人民衛生出版社，2018：2205-2219.

[2]陳莉群，徐明智.免疫檢查點抑製劑相關內分泌不良反應的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2020，47(17)：906-911.

[3]曹靈，李曉牧.免疫檢查點抑製劑相關內分泌不良事件[J].中國臨床醫學，2020，27(6)：931-937.

[4]中華醫學會內分泌學分會免疫內分泌學組.免疫檢查點抑製劑引起的內分泌係統免疫相關不良反應專家共識(2020)[J].中華內分泌代謝雜誌，2021，37(1)：1-16.

[5]喻敏成，胡博，付佩堯，羊樟福，湯衛國，孫海香，徐泱.抗PD-1/PD-L1抗體臨床治療不良反應研究進展[J].中國臨床醫學，2018，25(04)：625-631.