在時光的車輪碾壓過2011年的一刻，我們回首這不平凡的一年：從外周型脊柱關節炎（SpA）分類標準的正式提出，到類風濕關節炎（RA）新緩解標準的發布；從RA信號通路蛋白抑製劑臨床試驗的廣泛開展，到係統性紅斑狼瘡（SLE）治療新藥的問世，都向我們展示2011年是充滿激情和收獲的一年。當然，在這一年中，幹細胞移植治療風濕免疫疾病的爭論仍在繼續，RA及SpA新分類標準的驗證和探討還在進行，迎接挑戰仍然是風濕免疫界學者共同的話題。

　　本文綜述了2011年風濕免疫病領域重點研究方向的進展，以表辭舊迎新及對全體風濕免疫病同仁的敬意。

　　基礎研究熱點與進展

　　發病相關遺傳因素和免疫細胞異常研究 馬特馬蒂（Matmati）等在《自然遺傳學》[Nat Genet 2011，43（9）：908]雜誌發表的研究顯示，對核因子（NF）-κB活性有重要調節作用的TNFAIP3的基因缺失在RA發病中有重要作用，髓樣細胞中缺失TNFAIP3基因會引發小鼠出現RA樣的炎症反應、侵蝕性關節炎和骨質破壞（上圖）。同時，阿德裏托（Adrianto）等研究發現，TNFAIP3基因TT＞A的核苷酸多態性與SLE的發病密切相關。

　　多種族的基因多態性研究表明，PPP2CA的基因多態性及T細胞中PP2Ac的轉錄水平與多個種族的SLE發病有關。

　　在一項納入939例SLE患者和3398名健康對照的大規模研究中，研究者通過評估幹擾素通路相關的1754個基因後發現，CD44跨膜受體、細胞因子多效蛋白、熱休克蛋白DnaJ、入核轉運蛋白karyopherin α1的基因多態性可能是SLE發病的高危因素。

　　我國學者的研究發現，NLRP1啟動子中rs878329等位基因的G等位片段是RA發病的危險因素。此外，研究表明，LCE3C_LCE3B和TNF-857T可能與銀屑病關節炎的發生具有一定相關性。

　　自身免疫性疾病治療靶點研究 在RA滑膜細胞增殖和骨破壞的調節機製研究中發現，NF-AT5可促進滑膜細胞的存活、增殖以及血管翳的形成；內源性的前列腺素E2通過EP4受體阻止RA滑膜細胞的增殖和破骨細胞的活性；PX2嘌呤型受體對膠原誘導的關節炎模型具有一定的治療作用；CXCL10與其受體CXCR3、白介素（IL）-7及其受體IL-7R等可能是調控慢性關節炎發生的潛在靶點。

　　格裏芬（Griffin）等在《實驗醫學雜誌》[J Exp Med 2011 208（13）：2591]上發表的研究顯示，SLE患者體內CD11b+B細胞數量增多，細胞表麵協同刺激分子表達增高，可明顯刺激同種CD4+T細胞的活化，在介導SLE中T細胞異常活化和免疫紊亂的過程中發揮重要作用。

　　中性粒細胞胞外陷阱（Netting）是中性粒細胞固定並殺死微生物發揮固有免疫作用的重要部分。在部分SLE患者中，由於DNase I抑製劑或抗Netting自身抗體的存在而使Netting降解受阻，而Netting的存在可誘導內皮細胞損傷，自身抗原暴露。加西亞-羅莫（Garcia-Romo）等發現，Netting內含有抗菌肽LL37，後者可激活漿細胞樣樹突狀細胞產生幹擾素α，從而導致SLE的發生；Netting通過DNA和Toll樣受體（TLR）9依賴途徑激活漿細胞樣樹突狀細胞。

　　強直性脊柱炎（AS）的基礎研究仍以炎性因子的作用機製為主。曾（Zeng）等研究發現，AS患者的巨噬細胞經脂多糖（LPS）刺激後大量分泌IL-23，且與未折疊蛋白通路無關。

　　新標準和指南發布

　　RA的新臨床緩解定義 2011年3月，美國風濕病學會（ACR）與歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）聯合推出了RA的新臨床緩解定義，即腫脹關節數、壓痛關節數、C反應蛋白（CRP）水平及患者的總體評價均≤1，或簡明疾病活動指數（SDAI）持續≤3.3。新緩解標準的提出是近年來RA治療策略和達標控製研究的綜合結果，相對於以往的標準而言，新臨床緩解標準更嚴格。

　　AS的新治療建議 國際脊柱關節炎評估工作組（ASAS）/EULAR於2011年正式發布了AS的治療建議，建議中囊括了從一般治療、疾病監測到慢作用藥物和生物製劑的應用等內容。

　　值得注意的是，治療建議中提出，無證據顯示全身性應用糖皮質激素和生物製劑[抗腫瘤壞死因子（TNF）製劑除外]對AS有效。

　　狼瘡腎炎治療新指南 在今年ACR年會上，哈恩（Hahn）首次公布並解讀了ACR關於狼瘡腎炎的治療指南。該指南提升了羥氯喹在狼瘡腎炎治療中的地位，強調了血壓和血脂控製對狼瘡腎炎療效的影響；同時，指南對黴酚酸酯和環磷酰胺在狼瘡腎炎誘導緩解治療時的選擇、環磷酰胺衝擊治療的方式以及誘導緩解失敗後藥物的選擇都進行了建議。

　　新藥和新型治療的臨床試驗及應用

　　狼瘡及銀屑病關節炎治療新藥 對2011年風濕病學界的新藥應用而言，最震撼的莫過於3月9日美國食品與藥物管理局（FDA）批準新型生物製劑——貝利單抗（belimumab）上市，這是半個世紀以來FDA首次批準的SLE治療新藥。發表於《柳葉刀》（Lancet）雜誌的belimumab治療SLE的Ⅲ期臨床試驗顯示，belimumab可顯著降低SLE的疾病活動度，阻止疾病複發，且其所致相關不良反應與安慰劑對照無顯著差異。作為一種新的靶向特異性生物製劑，belimumab的上市為SLE治療提供了新選擇，也為傳統免疫抑製劑不耐受或無效的SLE患者帶來了新希望。

　　Ⅰ型幹擾素（IFN）在SLE發病機製中的作用已獲公認，在此基礎上，全人化抗IFN-α單克隆抗體西法木單抗（sifalimumab）治療SLE的臨床研究已經逐步展開。Ⅰ期多中心臨床試驗顯示，sifalimumab治療SLE具有較好的安全性。

　　一項為期6個月的多中心、隨機、雙盲試驗表明，使用RA治療劑量的阿巴西普（abatacept）可有效改善銀屑病關節炎患者的疾病評分和生活質量。

　　幹細胞移植治療 我國學者在《風濕病年鑒》（Ann Rheum Dis）雜誌上發表了一項采用異體間充質幹細胞移植成功治療藥物抵抗多發性肌炎-皮肌炎（PM/DM）的研究。該研究發現，異體間充質幹細胞移植可有效改善藥物抵抗PM/DM患者的肌力、肌酶等臨床指標。

　　爭論與挑戰

　　生物仿製藥可行性之爭 生物製劑的問世給風濕性疾病的治療帶來了春天，但隨之而來的是昂貴的治療費用和沉重的經濟負擔。

　　在此背景下，與參照生物製劑具有相似效果和安全性的生物仿製藥（biosimilar）應運而生，但後者對前者造成的巨大衝擊以及各國藥監部門對待biosimilar的不同態度都使得應首先選擇患者的利益、還是應進一步評估biosimilar可行性的爭論仍將持續下去。

　　信號通路蛋白的前路未明 曾有研究表明，JAK3和Syk蛋白抑製劑（fostamatinib）對RA均有較好療效。然而今年發表的一項為期3個月臨床研究表明，對生物製劑無反應的RA患者，其對fostamatinib和安慰劑的治療反應無顯著差異。

　　毫無疑問，信號通路蛋白最終能否取代現有的生物製劑是未來幾年中風濕病治療研究的一個巨大挑戰。

　　幹細胞移植麵臨標準化及患者篩選難題 幹細胞移植治療自身免疫性疾病已得到眾多學者的認可。但在大多數臨床試驗中，與臨床效果伴隨而來的是短期內死亡率增加。因此，標準化的培養方法、穩定的細胞產物、合理的患者篩選等都是幹細胞移植治療風濕病所麵對的巨大難題。

　　RA的分類標準或有待完善 學者們對RA新分類標準進行了評估，結果發現，類風濕因子（RF）滴度對RA的預測能力有限，而抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體可能對RA的分類更具價值。所以，RA的分類標準是否須繼續完善仍值得商榷。