風濕

話說風濕免疫:在已知與未知之間(1)

作者:北京大學第三醫院風濕免疫科姚中強 翟佳羽 趙金霞 劉湘源 來源:中國醫學論壇報 日期:2015-04-03
導讀

         既腎髒病、呼吸、重症等學科後,自本期開始本報將陸續刊出風濕免疫病專業2014年度進展回顧,敬請關注。

關鍵字:  風濕免疫疾病 

        既腎髒病、呼吸、重症等學科後,自本期開始本報將陸續刊出風濕免疫病專業2014年度進展回顧,敬請關注。

        ■血管炎小血管炎

        ANCA相關小血管炎荷蘭學者以有腎損害和無腎損害的抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關小血管炎(AAV)患者為研究對象,比較了兩類患者的ANCA滴度與病情活動的相關性,結果發現,在有腎損害的患者中,ANCA與病情活動的相關性[風險比(HR)=11.09,95%可信區間(CI)5.01~24.55]遠高於無腎損害者(HR=2.79,95%CI1.30~5.98)。這提示,ANCA滴度檢測在有腎損害的AAV患者中的價值更大。

        歐洲的多中心研究表明,髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性AAV患者中進展為終末期腎病者多於蛋白酶3(PR3)-ANCA陽性者;在病理類型上,MPO-ANCA陽性者中為局灶型者比PR3-ANCA陽性者少,硬化型者則更多。這提示,ANCA靶抗原不同則其腎髒病理類型不同,最終的腎髒病變結局也有差異。

        歐洲血管炎研究組報告了硫唑嘌呤和環磷酰胺在AAV維持緩解中的作用,結果顯示,硫唑嘌呤組患者的複發率高於環磷酰胺組,但未達到統計學差異;在該研究中,總計高達43.8%的複發率和高達24.3%的腎髒複發率提示,尚須更多研究才能得出科學結論。

        英國學者報告了長期利妥昔單抗1g、每6月一次、共2年對AAV維持緩解的效果,結果為,在該共納入69例的研究中,7例複發,餘患者均維持緩解;複發的危險因素包括PR3-ANCA陽性、上次利妥昔單抗治療後12個月內B細胞數恢複正常及ANCA由陰性變為陽性。

        自從中國學者報告了補體在AAV中的重要性後,對於AAV中的補體研究成為熱點。美國的研究報告了拮抗補體途徑可能對治療AAV有效。研究者發現,抗MPO抗體可誘發小鼠發生壞死性新月體性腎炎,可誘發野生型C5a受體基因敲除並人C5a受體基因敲入小鼠出現壞死性新月體性腎炎;一種小分子化合物CCX168是C5a受體拮抗劑,可以緩解MPO-ANCA誘發的腎損害。這提示,該治療策略有可能用於人的MPO-ANCA介導的AAV,但尚有待於隨機對照研究(RCT)的證實。

        既往的研究表明,利妥昔單抗治療AAV不劣於環磷酰胺。2014年,美國的多中心研究比較了利妥昔單抗和環磷酰胺對AAV腎髒損害療效的差異,結果顯示,兩組間患者的完全緩解率、複發率、安全性數據均無顯著的統計學差異。

        2014年,英國風濕病學會(BSR)和英國風濕病衛生專業人員協會(BHPR)聯合發布了ANCA相關性血管炎的治療指南,其中的亮點如下:①在誘導緩解中,除了首選的環磷酰胺外,基於循證醫學的證據,可把利妥昔單抗作為一個很重要的誘導緩解治療選擇;基於安全性考慮,環磷酰胺的治療時間大於等於3月,但小於6月;誘導緩解的替代藥物是甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酸酯。②維持治療的推薦是硫唑嘌呤或甲氨蝶呤,嗎替麥考酚酸酯或來氟米特是替代選擇;PR3-ANCA持續陽性者的免疫抑製治療應維持至5年;利妥昔單抗1g、每4~6個月一次、連續2年可作為維持緩解治療方案。③複發患者的治療選擇為環磷酰胺或利妥昔單抗,或加用靜脈甲潑尼龍或血漿置換。④對於難治性病例,尤其是環磷酰胺耐藥且未用過利妥昔單抗者,利妥昔單抗是第一選擇。

        該指南對於血管炎的臨床治療有較大的參考價值,可惜我國的血管炎臨床試驗較少,暫時無法提出有循證醫學證據支持的中國AAV治療指南。

        肉芽腫性多動脈炎美國克利夫蘭的研究者進行了一項靜脈阿巴西普(abatacept)治療非重型肉芽腫性多動脈炎(GPA)的開放試驗,結果表明,在平均1.9個月時,80%的患者達到疾病緩解[韋格納肉芽腫伯明翰血管炎活動評分(BVAS/WG)=0],73%的患者可以完全停用激素。這提示,該藥物可能是一種有效的GPA治療選擇,但必須考慮的是,本試驗中允許同時使用激素和免疫抑製劑,因而需要RCT研究來證實其療效;此外,其中7例患者出現了感染,不良反應並非罕見。

        冷球蛋白血症性血管炎法國的CryVas注冊研究探討了非感染性冷球蛋白血症性血管炎的複發因素,其結果表明,與早期複發相關的基線因素為紫癜[風險比(HR)=3.35,95%CI1.02~10.97;P=0.046]、皮膚壞死[HR=4.46,95%CI1.58~12.57;P=0.005]和關節累及[HR=2.20,95%CI1.00~4.78;P=0.048]。在隨訪中,唯一與早期複發負相關的因素是達到完全免疫學緩解[HR=0.07,95%CI0.01~0.51;P=0.009]。大血管炎 有學者經薈萃分析方法研究了抗血小板/抗凝治療對巨細胞動脈炎的缺血性並發症的作用,結果為,診斷巨細胞動脈炎之前使用抗血小板/抗凝治療對嚴重缺血性並發症的發生無保護性作用[比值比(OR)=0.661,95%可信區間(CI)0.287~1.520;P=0.33];然而,這種治療可以預防巨細胞動脈炎被診斷後發生嚴重缺血性並發症(OR=0.318,95%CI0.101~0.996;P=0.049),此外,同時使用糖皮質激素治療並不增加巨細胞動脈炎患者出血風險(OR=0.658,95%CI0.089~4.856;P=0.682)。

        ■類風濕關節炎

        診斷北京大學人民醫院栗占國課題組牽頭通過多中心、大樣本的研究,提出了早期類風濕關節炎(RA)分類標準。該標準對早期RA診斷的敏感性為84.4%,明顯高於1987年美國風濕病學會(ACR)標準(58.0%),特異性為87.4%,較1987年ACR標準略有下降(93.6%)。初步的多中心驗證研究結果顯示,早期類風濕關節炎的診斷價值優於2010年ACR/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)分類標準和1987ACR標準。該標準簡便實用,更易於臨床應用。

        治療在2014年ACR年會上,公布了新版ACR關於類風濕關節炎診療指南(草案)。與2012年版ACR指南相比,新的草案依然強調目標治療(T2T)策略,在此基礎上的更新內容包括:治療方法較前增多、長病程RA的減量、小劑量激素使用、既往嚴重感染及疫苗接種、新的安全性考慮、常規病情改善抗風濕藥(DMARD)、生物製劑類DMARD及托法替尼等。

        對於早期類風濕關節炎,不管疾病活動度如何,均推薦DMARD單藥治療,若複發可短期加用糖皮質激素;對於DMARD治療失敗的中/高度疾病活動度患者,強烈推薦傳統DMARD聯合治療或抗腫瘤壞死因子(TNF)生物製劑±甲氨蝶呤(MTX)或非TNF生物製劑±MTX。對於長病程類風濕關節炎,未經DMARD治療,不管疾病活動度如何,均推薦DMARD單藥治療;若DMARD治療失敗,考慮加用低劑量糖皮質激素,強烈推薦傳統DMARD聯合治療,或抗TNF生物製劑±MTX,或非TNF生物製劑±MTX,或托法替尼+MTX。以上一種方案治療失敗時,可以轉換為另一種治療方案。出於安全性考慮,對於合並惡性腫瘤、嚴重感染、肝炎病毒感染、心衰病史的RA患者,在製定治療方案時,需要注意權衡藥物風險與獲益。

        ■係統性硬化症

        疾病機製歐洲係統性硬化症研究組EUSTAR前瞻性研究顯示,關節滑膜炎和肌腱摩擦音是疾病進展的獨立危險預測因素,關節炎和肌腱摩擦音也是皮膚病變進展的獨立危險預測因素。關節炎是新發皮膚潰瘍和左心室射血分數下降的獨立危險預測因素;肌腱摩擦音是係統性硬化症腎危象的獨立危險預測因素。

        治療係統性硬化症患者的胃腸道動力低下是一個重要並發症,有學者研究了5-羥色胺1A(5-HT1A)受體拮抗劑丁螺環酮的治療作用。研究以多潘立酮作為對照,結果發現,丁螺環酮治療後患者下端食管括約肌壓力從9.42±2.6升至11.53±3.4mmHg(P=0.0002);在改善食管下端括約肌壓力方麵,丁螺環酮優於多潘立酮(P=0.006)。但由於該試驗為對照研究、非盲法設計,其結論有待RCT研究的證實。

        有學者研究了肉毒杆菌毒素對雷諾病的療效,在該項研究中,雷諾病患者接受50~100單位肉毒杆菌毒素注射以提高手指的血液灌流,在肉毒杆菌毒素注射前後,經多普勒超聲對手指的灌流狀態進行評估。研究共納入14例男性和19例女性患者,除5例外,其餘患者均有血管微循環的改善及疼痛的緩解;超聲多普勒檢查顯示,患者的血液灌流明顯改善。這提示,該方法可能是治療雷諾病的一個新方向。

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