本期主持：中日友好醫院 楊文英教授

　　糖尿病目前在全球流行，尤其是在中國，我國已經成為糖尿病患者最多的國家。為了給糖尿病患者尋求更有效、更安全的治療方法，我們對新型降糖藥的探索也在不斷進行中。

　　新型降糖藥的麵世往往是根據新發現的降糖機製來彌補傳統藥物的不足，達到更好的降糖效果，我們期待任何一種新藥具有好的安全性，尤其是心血管安全性。與傳統降糖藥相比，這些新型降糖藥是否具有更好的心血管保護作用引起了廣泛關注和爭議。

正方 中國醫學科學院北京協和醫院 張化冰 李玉秀

　　糖尿病對人類健康造成了重大影響，新型降糖藥的出現為我們抗擊糖尿病提供了更有力的武器。我們在使用降糖藥物時，不僅關注其降糖效果，更希望它們具有減少心血管疾病（糖尿病患者的主要死因）的作用。新型降糖藥，以胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑為代表，雖然臨床應用時間還不長，但是已經積累了相當豐富的基礎和臨床數據，提示它們與傳統降糖藥物相比具有更好的心血管保護作用。

間接作用：改善心血管危險因素

　　血脂異常、高血壓、超重和肥胖是心血管疾病的重要危險因素，低血糖是增加心血管事件的重要因素。因此，如果新型降糖藥物能在這些方麵有更好的表現，可能提示它們有更好的心血管保護作用。

　　改善血脂 已經有設計良好的研究顯示艾塞那肽和利拉魯肽可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；與傳統磺脲類及胰島素相比，利拉魯肽具有明顯的降低LDL-C水平的作用。有研究顯示，這兩類新藥都有降低甘油三酯（TG）、遊離脂肪酸水平的作用。

　　降低血壓 目前已有臨床研究顯示，利拉魯肽、艾塞那肽和西格列汀可降低收縮壓。有薈萃分析顯示，利拉魯肽在6個月內降低平均收縮壓2.5 mmHg，且基線收縮壓越高，下降幅度越大。

　　減輕體重 傳統降糖藥（包括磺脲類和胰島素）有非常明確的增加體重作用。已有非常充分的證據證明GLP-1受體激動劑（包括艾塞那肽和利拉魯肽）可持續降低體重，而且基線體重越高，下降幅度越大。此類藥物已被考慮申請作為減重藥物，當然劑量可能比普通降糖劑量大一些。

　　減少低血糖發生 GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑對胰島素分泌的促進作用和對胰高血糖素分泌的抑製作用都是葡萄糖依賴的，因此單用或與本身不會引起低血糖發生增加的降糖藥物聯用並不會增加低血糖發生，這一點顯著優於傳統降糖藥。

直接作用：心肌細胞保護與舒張血管

　　心肌細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞中存在GLP-1受體，因此GLP-1受體激動劑可以通過激活GLP-1受體對心血管係統產生直接作用。

　　基礎研究發現，GLP-1受體激動劑可改善心肌細胞的胰島素敏感性，增加心肌細胞對葡萄糖的利用，減少心肌細胞凋亡；可促進血管內皮細胞一氧化氮（NO）釋放，從而使血管舒張，減少內皮細胞炎症因子產生；還可減少血管平滑肌細胞增生，從而延緩動脈粥樣硬化進展。

　　臨床研究發現，在心肌缺血合並左室收縮功能障礙的患者中，持續GLP-1受體激動劑輸注可以拯救更多心肌細胞並改善左室壁運動功能。

觀察性研究和薈萃分析提示心血管轉歸改善

　　雖然GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑進入臨床使用的時間還不長，目前還沒有以心血管轉歸為主要終點的大型隨機對照、多中心臨床研究完成，但是已經有觀察性研究和薈萃分析提示這類藥物可能改善心血管轉歸。

　　對一個大型數據庫的回顧性分析顯示，與使用其他降糖藥物的患者（n=381218）相比，使用艾塞那肽的患者（n=39275）心血管事件減少了20%。2012年一項薈萃分析納入18項比較DPP-4抑製劑單藥治療與對照藥物（或安慰劑）有效性的研究，累計近8000例患者。結果顯示，與對照藥物組相比，DPP-4抑製劑組心血管事件相對風險僅為0.48；亞組分析顯示，與二甲雙胍組相比，DPP-4抑製劑組心血管事件相對風險隻有0.42。針對GLP-1受體激動劑的薈萃分析也顯示，與對照藥物相比，這些新型藥物心血管事件相對風險大多為0.7~0.8。（永遠根據張化冰博士發言整理）

　■ 正方觀點總結 李玉秀教授

　　降糖治療（尤其是早期降糖治療）對大血管的保護作用相對肯定，至少UKPDS和DCCT的後續研究結果已證明，早期降糖治療對於微血管和大血管都是有保護作用的。確實，除了二甲雙胍，其他降糖藥的心血管保護作用證據相對不充分，但是我們從前期證據看到了新型降糖藥有心血管保護作用的趨勢。

　　其次，目前關於新型降糖藥的研究樣本量雖然較小，但是臨床研究或藥物評價研究的樣本量隻能作為參考。例如著名的STENO-2研究隻納入160例患者，分為2組，每組僅80例患者，因此樣本量不能作為對研究最終結果有影響的標誌。

　　第三，對心血管有負性影響的噻唑烷二酮類（TZD），尤其是羅格列酮會增加LDL-C和體重；但DPP-4抑製劑、GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑製劑等對體重影響非常小，這可能成為這些藥物具有心血管保護作用的基礎。

　　最後，現有證據表明，新型降糖藥可降低低血糖風險，而在ACCORD研究中，強化降糖組死亡率增加，這可能與體重增加和低血糖發生率增加有關。

　　綜上，我方還是支持新型降糖藥具有更好的心血管保護作用，當然我們會持續關注未來這些藥物研究的“硬指標”。

反方：中山大學孫逸仙紀念醫院 王川 李焱

　　新型降糖藥的心血管保護作用仍是“空中樓閣”

　　糖尿病已經成為一種流行病且危害嚴重。血糖水平增加伴隨著心血管疾病風險升高。已有充分證據顯示，嚴格控製血糖水平有助於減少微血管並發症，但是降糖藥能否減少大血管並發症目前尚無定論。另外，羅格列酮事件使國際上十分注重降糖藥物的心血管安全性，美國食品與藥物管理局（FDA）要求對所有新型降糖藥進行心血管安全性評價。

多數傳統降糖藥無心血管風險且廣為使用

　　最新臨床調查顯示，我國2型糖尿病患者目前仍主要使用傳統降糖藥，包括二甲雙胍、胰島素促泌劑（磺脲類和非磺脲類）、胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑製劑等，這些藥物在臨床上使用多年，使用經驗和臨床數據豐富。

　　就目前的證據而言，這些藥物絕大多數沒有心血管風險。UKPDS及其後續研究顯示，對於肥胖的2型糖尿病患者，二甲雙胍可以降低心血管風險；對於α-糖苷酶抑製劑、胰島素增敏劑中的吡格列酮，研究顯示它們並不增加心血管風險；關於磺脲類藥物的心血管風險目前尚無定論，UKPDS及其後續研究顯示其長期有心血管獲益。

　　近年來，包括DPP-4抑製劑、GLP-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑製劑等治療糖尿病的新藥陸續上市或準備申請上市。新型降糖藥物的降糖效果毋庸置疑，動物實驗、臨床前及臨床研究和薈萃分析也提示GLP-1受體激動劑和DPP-4抑製劑可能不增加心血管風險，並有心血管獲益的跡象。

間接指標不能代替“硬指標”

　　與療效評價相比，不良反應、特別是心血管風險的評價更加困難，需要通過大量優質的循證醫學證據和長期隨訪來確定。臨床試驗不能完全模擬真實世界的患者，往往排除了老年、心血管高危人群；此外，還沒有足夠長的時間來研究這些藥物的長期影響，甚至一些罕見的副作用都未能明確；加之藥物上市後，醫藥公司進行後續追蹤的動力減弱，可能導致藥物不良心血管風險的報告減少。以上這些因素都可能影響新型降糖藥心血管風險的評估。

　　目前直接研究新型降糖藥心血管轉歸（即“硬指標”，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）的研究少，許多臨床研究使用間接指標，包括體重、血脂、血壓、頸動脈內膜中層厚度、炎症指標（如C反應蛋白和白介素1）等，來評估心血管風險。但是這些間接指標與心血管事件並不一定平行，可能會產生誤導結果。以羅格列酮為例，該藥不僅能降低血糖和改善胰島素抵抗，還能降低TG水平、升高HDL-C水平、降低血壓、減輕炎症狀態，理論上可以降低心血管風險，但事實恰恰相反。

　尚無優質證據支持新型降糖藥保護心血管

　　已發表的關於新型降糖藥的前瞻性隨機對照試驗（RCT），樣本量偏小、隨訪時間短，目前隨訪時間最長的也不過208周。仍以羅格列酮為例，該藥在1999年上市，近幾年我們才發現其增加心血管風險，從研發到2010年在歐洲撤市、在美國和中國限製性使用經過了20多年。

　　此外，薈萃分析納入的研究絕大多數不是以“硬指標”為研究目的，隻是附帶觀察了新型降糖藥的心血管安全性，這有可能會漏掉一些心血管事件。因此這些薈萃分析的證據等級不夠強，隻能起提示作用。

　　新型降糖藥的出現給我們帶來了希望，但目前沒有充分證據顯示其有更好的心血管保護作用，需要大規模RCT及長期密切隨訪證實。（永遠根據王川博士發言整理）

　■ 反方觀點總結 李焱教授

　　間接指標並不能反映糖尿病患者最終轉歸。在UKPDS研究中，用磺脲類和胰島素治療的患者，我們在後續研究中可以看到心血管獲益，但是這些患者與對照組相比體重都是增加的。另外，去年終止的LOOK AHEAD研究通過生活方式幹預降低了2型糖尿病患者體重，改善了血糖、血壓，但是心血管事件並沒有減少。糖尿病患者體重輕中度增加是否影響心血管轉歸尚無定論。

　　其次，關於低血糖。ACCORD研究中強化降糖組死亡率增加與體重增加或低血糖風險增加相關隻是我們的推斷，我們在臨床上也確實看到這種情況，但是統計學分析卻沒有發現這種相關性。

　　第三，關於樣本量，模仿STENO-2研究設計的研究在新診斷2型糖尿病患者中並沒有觀察到相似的結果。當然，新診斷糖尿病患者從診斷到出現心血管事件的時間可能比較長，例如UKPDS研究隨訪20年才觀察到強化降糖的益處。

　　新型降糖藥在降糖方麵與傳統降糖藥沒有明顯區別，細胞研究、動物研究和我們有限的臨床經驗確實提示這些藥物可能具有一定的心血管保護作用，但是我們還不能下結論，因為要最終確定藥物具有減少心血管事件或降低死亡率的作用，一定要看臨床上的“硬指標”。（永遠 整理）

結語

　　降糖藥安全性包括短期和長期安全性。良好的短期安全性一般包括藥物本身副作用較少以及在低血糖風險、對體重的影響和心血管風險方麵優於傳統降糖藥。關於良好的長期安全性，我們則希望能對2型糖尿病最常見的遠期並發症和致死原因——心血管疾病有保護作用。

　　然而，人類機體非常複雜，一種藥物可減少心血管危險因素，但是不一定能減少心血管事件，因為這其中涉及治療時間長短和治療強度等因素，心血管疾病往往使用充分的調脂、降壓、抗凝等治療，加上降糖治療後想在短期內看到心血管獲益難度是非常大的。目前所有關於新型降糖藥的臨床研究隨訪時間還不夠長，不足以證明強化降糖最終能使2型糖尿病患者獲益。我們究竟要多長時間、要怎樣控製才能把降低心血管危險因素最終轉化為減少心血管事件這一良好結局？

　　目前這方麵證據還不充分，許多循證證據的級別是分別對應於不同時期、不同狀態的，回顧性分析隻能提出一種現象，隻有針對性地設計以心血管轉歸為主要終點的大規模RCT才能最終回答我們的問題。

　　——楊文英教授