個性化基因組學治療

        克利夫蘭診所健康研究院主席、內科醫生Michael Roizen提到，對於全部類型的乳腺癌或肺癌，我們所學的知識是不適合的。腫瘤存在相當大的遺傳變異，這表明某種治療是適當的。他補充道，以基因組為基礎的血液測試可確定哪些是抗擊癌症的最有效治療，可減輕患者使用的不必要和有毒藥物。基因組學剛剛開始充分發揮其潛力，今年將是腫瘤個體化治療突破的一年。”

        小貼士：

        腫瘤基因組學

        腫瘤基因組學是在人類基因組學的基礎上，尋找癌相關基因組及遺傳序列，篩選及檢測腫瘤特異性或相關性表達，判斷基因間相互關係，並比較個體之間基因差異，最終用於指導腫瘤發病機製研究及臨床腫瘤個體化治療。腫瘤基因組學的研究主要包括3方麵的研究內容：①惡性腫瘤易患性的遺傳背景。②遺傳物質的變化或遺傳信息表達的異常同惡性腫瘤發生發展的關係。③以遺傳學的方法分析環境中導致惡性腫瘤發生的因素。腫瘤基因組學的研究不僅可以為腫瘤的發生提供理論基礎，也可以為惡性腫瘤的診斷和防治提供線索。

        2005年12月，美國NIH組織NCI(National Cancer Institute)和NHGRI(National Human Genome Research Institute)共同啟動開展了腫瘤基因組研究計劃(The Cancer Genome Atlas，TCGA)。該計劃預計在未來13年裏找到肺癌、腦癌、卵巢癌等所有困擾人類癌症的致癌基因元凶，從而診斷、治療這一“絕症”。通過TCGA計劃，全球科學家希望協力逐一解開所有癌症的秘密，進而建立一個共享數據庫。TCGA的主要研究目的是發現用於解碼腫瘤細胞的分子結構所需的信息和技術工具，並增強人類對癌症遺傳基礎的認識。通過基因組分析技術，包括大規模的基因測序技術的應用，全麵致力於癌症分子遺傳基礎的研究，其最終目標是提高人類診斷、治療以及預防腫瘤的能力。

        腫瘤基因組學研究進展

        近年來利用高通量的測序技術以及功能基因手段開展腫瘤基因組學研究為科學家們尋找有效的癌症治療靶點，製定個體化的治療策略提供了重要的研究數據。以DNA為研究對象，可以進行全基因組關聯研究(GWAS)、全基因組測序(檢測基因突變、雜合性缺失LOH、拷貝數變異CNV、染色體結構等)、全基因組甲基化測序(表觀遺傳學分析)、全外顯子測序(檢測突變基因)等。以RNA為研究對象，可以進行microRNA譜分析、全轉錄組分析等。

        腫瘤基因組學的臨床轉化應用

        二代測序技術及其衍生產品目前被認為是進行腫瘤精確診斷的希望，該技術已經可以實現單細胞測序，完全可以係統解析腫瘤亞克隆的基因組特征，揭開那些導致惡性表型的特異性突變，發現新的治療靶點，並增加為患者選擇最佳個體化治療方案的機率。

         “A lot of what we have learned is that the one-shot gun approach for all breast cancers or lung cancers [does not work],” says Michael Roizen, an internist who chairs the Wellness Institute at Cleveland Clinic. Tumors have “considerable genetic variability that indicates that certain treatments are appropriate,” he adds. Genomic-based blood tests can determine which treatments would be most effective in fighting the cancer, sparing patients unnecessary and toxic drugs. “Genomics is just now beginning to reach its full potential,” Roizen says. “I think this is the year of the breakthrough of individualized treatments for tumors."

免疫治療

        了解腫瘤的基因也可以揭示它們如何逃避免疫係統，我們將獲得很大的能力去治療腫瘤。”他說。目前，在提高免疫係統對抗癌症方麵取得了進展。2011年，藥物Ipilimumab的出現可用於治療多種黑色素瘤，這是一種可以導致死亡的皮膚癌。Ipilimumab大大延長黑色素瘤患者的壽命。研究者認為這類藥物存在巨大潛力，特別是在實體腫瘤的治療方麵。

        小貼士：

        腫瘤免疫學治療

        腫瘤免疫學治療的目的是激發或調動機體的免疫係統，增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力，從而控製和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫學治療的方法種類繁多，已與現代生物高科技技術結合，發展成為繼手術、化療和放療之後的第四種腫瘤治療模式—腫瘤生物學治療方法。免疫療法隻能清除少量的、播散的腫瘤細胞，對於晚期的實體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術、化療、放療等常規方法聯合應用。先用常規方法清掃大量的腫瘤細胞後，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞，可提高腫瘤綜合治療的效果。

        根據機體抗腫瘤免疫效應機製，將腫瘤的免疫治療方法分為主動免疫治療、被動免疫治療。

        腫瘤免疫學治療適應證

        腫瘤細胞免疫療法適用於多種實體腫瘤，包括惡性黑色素瘤、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌等實體瘤手術後防止複發，也可以用於多發性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液係統惡性腫瘤的複發，還可以用於上述腫瘤的進一步鞏固治療，達到延長生存期、提高生活質量和抑製腫瘤惡化的目的。但腫瘤細胞免疫治療不適用於T細胞淋巴瘤患者、器官移植後長期使用免疫抑製藥物和正在使用免疫抑製藥物的自身免疫病的患者。

        Ipilimumab

        2011年3月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了一種可特異性中和人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)的全人源單克隆抗體易普利姆瑪(Ipilimumab，商品名為Yervoy，百時美施貴寶產品)，以用於治療不可切除的或轉移性的黑色素瘤。

        Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的分子。CTLA-4會影響人體的免疫係統，削弱其殺死癌細胞的能力。Yervoy的作用機製可能是幫助人體免疫係統識別、瞄準並攻擊黑色素瘤癌細胞。

       Understanding tumors’ genetic profile can also unveil how they evade our immune system, Roizen adds. “When they learn that, we'll have a large ability to go past where we are now,” he says. But already, there has been headway in training the immune system to fight cancer. In 2011, the drug ipilimumab emerged for the treatment of multiple melanoma, a form of skin cancer that “was once a death sentence,” Roizen says. Ipilimumab has greatly extended the longevity of melanoma patients. “I expect this is the start of it,” Roizen says. “This class of drugs has huge potential use,” especially in solid tumors. 

丙型肝炎藥物預防肝癌

        丙型肝炎是一種肝髒疾病，可以轉變為癌。2014年， sofosbuvir在最後階段獲得FDA批準，是首個用於治療丙型肝炎的口服製劑。一年後，該藥已被批準為“極受歡迎藥物”，藥物給美國“嬰兒潮”一代帶來了巨大利益，他們中會相當一部分患有丙型肝炎，這是由於直到1992年才可以通過血液篩查該疾病。

        小貼士：

        目前，在美國，約有400萬慢性丙型肝炎患者，其中大部分出生於1945年-1965年“嬰兒潮”時期。慢性丙型肝炎是導致肝癌和肝移植的首要原因，在最近幾年來，作為致死病因，HCV已超過了HIV/AIDS。當前，HCV的標準護理包括48周的含聚乙二醇化幹擾素(PEG-IFN)/利巴韋林(RBV)方案，但這些方案並不總是有效，而且具有顯著的副作用，並與其他藥物具有用藥禁忌。

        2014年1月17日，丙肝新藥Sovaldi(sofosbuvir，400mg片劑)獲歐盟批準，作為抗病毒治療方案的一部分，用於慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治療。Sovaldi為每日一次的口服核苷類似物聚合酶抑製劑，此次批準，為該藥在整個歐盟的上市鋪平了道路。

        此前，Sovaldi已於2013年11月獲得了歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)建議批準的積極意見。CHMP通過加速審批程序對Sovaldi上市許可申請(MAA)進行了評估，該藥MAA由6個III期研究(NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1)的數據支持。

        在美國，Sovaldi已於2013年12月獲FDA批準，該藥是首個獲批可用於C型肝炎全口服治療方案的藥物，在用於特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物幹擾素(IFN)的需求。

        具體而言，FDA已批準sofosbuvir聯合利巴韋林(ribavirin)用於基因型2和基因型3慢性丙型肝炎(hepatitis C)成人患者的治療。同時，FDA還批準sofosbuvir聯合聚乙二醇幹擾素(PEG-IFN)和利巴韋林，用於基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治(treat-naive)成人患者的治療。

        在歐洲和世界各地，慢性丙型肝炎(HCV)是導致肝癌和肝移植的主要原因。當前的HCV護理標準涉及長達48周的含聚乙二醇幹擾素(peg-IFN)/利巴韋林(RBV)方案。這些方案並不總是有效，而且具有顯著的副作用，並與其他藥物具有用藥禁忌。在歐洲，許多患者被認為不適合當前的治療方案。

        適應證和用途

        SOVALDI是一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑製劑適用為慢性丙型肝炎(CHC)感染的治療作為組合抗病毒治療方案的一個組分。

        (1)SOVALDI療效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受試者中被確定，包括有肝細胞癌符合米蘭[Milan]標準(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受試者。

         Hepatitis C is a liver disease that can morph into cancer. Last year, a drug called Sofosbuvir, the first oral Hepatitis C treatment, was in the final stages of Food and Drug Administration approval. A year later, the drug has been approved and is “extremely popular,” Roizen says, adding that the drug holds “tremendous benefit for the baby boomer generation,” which disproportionately suffers from Hepatitis C, since the blood supply was not screened for the disease until 1992.

改變癌細胞的性質

        人們都存在致癌基因。但是隻有在一些人中，這些致癌基因會充分發揮其潛在轉化為癌細胞。雖然大多數的治療都集中在殺死這些癌細胞，但是最新研究集中改變癌細胞的性質。Brian Bolwell提到，“人們可以采取措施使癌細胞從惡性轉化為不失控生長的形式?這種激動人心的治療試驗數據在去年夏天的歐洲血液學協會會議上已提交。

        小貼士：

        癌細胞是從正常細胞經過一個稱為轉化的複雜過程發展而來。這個過程的第一步是啟動，使原來細胞的基因物質變成癌細胞性。細胞基因物質的改變是由致癌物所引起--如化學品、病毒、放射線、或日光。但是，不是所有的細胞都對致癌物一樣敏感。細胞中的一個基因缺陷或其他稱為啟動劑的物質可使細胞更敏感。甚至慢性物理刺激也可使細胞變得更敏感成為癌細胞性。在第二步，即促進作用，一個經過啟動的細胞變成癌細胞。促進作用對一個沒有啟動的細胞是不起作用的。這樣，幾個因素，常常是敏感細胞和致癌物共同作用對發生癌症是必需的。

        在一個正常細胞變成一個癌細胞的過程中，癌症最根本的是DNA發生了變化。細胞基因物質的變化常常難以測定，但有時候一個特定的染色體形狀或大小的變化代表某一特定的癌症。例如，一種叫費城染色體的異常染色體在80%的慢性髓細胞白血病的病人中發現。基因改變也在腦腫瘤和結腸癌、乳腺癌、肺癌以及骨癌中發現。

        一係列染色體的改變對某些癌症的發生可能是必要的。家族性多發性結腸息肉病(一種息肉能發展成為癌症的遺傳性腸道疾病)的研究表明了這些改變在結腸癌中可能起的作用：正常情況下5號染色體抑製基因控製腸壁生長，由於不再受該抑製基因作用，正常腸壁細胞開始更加活躍地生長(過度增生)。一個輕度DNA改變促使形成腺瘤(一種良性腫瘤)。另一基因(RAS癌基因)使腺瘤生長更加活躍，隨後的18號染色體上一個抑製基因丟失，進一步刺激腺瘤，最後17號染色體上的一個基因丟失，使良性腺瘤轉化成為癌症。其他一些改變可使癌症轉移。

        即使這樣當一個細胞變成癌細胞時，在它繁殖形成癌症之前免疫係統常常能消滅它。當免疫係統功能不正常時如在有艾滋病的人群和接受過免疫抑製藥物治療以及患有某種自身免疫疾病的人中，癌症更可能發生。但免疫係統不是保險的，即使在它的功能正常時，癌症也能逃避免疫係統的保護監視作用。

        We all have oncogenes in us, Bolwell says. Only in some people, however, do these cancer-causing genes reach their full potential as cancer cells. And while most treatments have focused on killing these cells, recent research has focused on changing the nature of cancer cells. “Can you in fact take a cancer cell and turn it from being malignant into something that doesn’t grow uncontrollably?” Bolwell asks. Encouraging trial data on this approach was presented last summer at the European Hematology Association conference.

選擇性基因測試

        克利夫蘭診所癌症研究所主席Brian Bolwell提到， 如果測試的患者人口眾多，我們是否有能力處理這些信息?如果不能改變一個人的風險，通過測試會帶給患者多少服務/傷害?他補充到，對患者進行多少有用的測試是目前臨床麵臨的挑戰。而針對DNA異常患者開發的藥物治療是否有效，能否改善和減少副作用也是目前的熱點。

        小貼士：

        臨床醫生在腫瘤治療中發現，人體腫瘤千差萬別，即使是同一個部位的腫瘤，治療效果和方法也應因人而異，這種因人、因病而采取的不同疾病治療方法稱為“個體化治療”。因此在癌症治療過程中，隻有同病異治，因人而異，實施個體化治療，才能針對不同類型的患者選擇合適他們的藥物。

        隨著基因分子水平研究的不斷深入，越來越多的腫瘤細胞信號通路被發現，大量臨床研究表明，通路中的特定基因的擴增/突變/表達狀態與靶向、化療藥物的有效性密切相關。因此，臨床上檢測這些通路中特定基因的擴增/突變/表達情況，能針對性地為每位患者“量身定做一套最適合的治療方案，從而最大程度地提高治療的有效率，減少藥物的毒副作用，避免用藥不當貽誤治療時機。

        目前，化療總體有效率在30%到40%，而通過基因檢測篩選出獲益患者，有效率可以提高到80%。分子檢測為癌症治療模式帶來了翻天覆地的變化，癌症治療開始邁入個性化治療的新天地。

        目前，在國外，美國FDA(食品藥品監督管理局)已經強製要求用藥前進行EGFR、KRAS等基因檢測。另一權威機構NCCN(美國癌症綜合治療網絡)已經將EGFR、KRAS、ERCC1、RRM1、HER2等基因檢測納入到癌症治療指南中。目前癌症基因檢測主要技術是實時熒光定量PCR(RT-PCR)，它具有準確率高、特異性強、靈敏度高、操作簡單、應用範圍廣、高通量等特點。在國內，隨著國際學術交流及政府交流的加強，越來越多的臨床專家已經意識到此類檢測項目的意義和重要性

        現在癌症基因檢測主要針對一些實體瘤，如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、肝癌、膽管膽囊癌、胰腺癌、胃腸道間質瘤、頭頸部癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、黑色素瘤等。

        “If we test large populations of patients, are we equipped to handle the information? And if you can’t change one’s risk, how much of a service/disservice are you giving to patients [with the tests]?” asks Brian Bolwell, chair of Cleveland Clinic’s Taussig Cancer Institute. He adds that deciding how much testing is useful is a clinical challenge. While the boon in drugs based on DNA abnormalities is promising for patients, improving outcomes and reducing side effects, “a distinct minority of patients have their outcomes changed,” he says.

早期肺癌CT掃描檢測

        戒煙的人常常會擔心他們患肺癌的風險。這曆來是一個被忽視的群體，早期肺癌病例x線檢查雖尚未能顯現結節，而這些可能會演變成癌。現在CT掃描提供了肺的三維圖像。掃描對於人們是否會得癌症有很強的預測價值，這對戒煙並保持良好人群具有幫助，它會在早期發現小結節並給予治療，不為個人帶來不良影響。這真正是心理上的益處。”

        小貼士：

        肺癌已成為男女性發病率最高的惡性腫瘤，男女子比為1.4/1;發病年齡98%大於40歲，90%大於50歲。肺癌是致死率最高的癌症之一。在美國，每年有超過15萬人死於癌症，每10個癌症死亡患者中有3個是肺癌患者，其五年生存率低於16%

        美國早期肺癌行動計劃(Early Lung Cancer Action Program，ELCAP)1998年對1000名60歲以上的吸煙男性行肺癌CT普查，肺癌發生率2.7%(27/1000)。

        在肺部疾病的多種檢查手段中，CT檢查是最敏感，最有價值的檢查方法，特別對小肺癌的早期發現，早期診斷，早期治療提供了堅實的基礎。但X線檢查像一把雙刃劍，既方便了醫療又帶來潛在的輻射危害。

        北美放射學會年會上提交的研究成果，CT掃描可以檢查出老煙民中的極早期的肺癌症狀。另外，通過CT掃描發現的肺部壞損也會使四分之一的煙民自動戒煙，即使還沒發現他們體內出現了癌症。

        在今年年初發布的指南中，美國癌症學會(ACS)和美國預防服務工作組(USPSTF)表示，和普通X光檢測相比，CT檢測能避免20%肺癌患者死亡。

        最新研究數據顯示，美國今年新推出的肺癌檢測指南，將在未來5年在CT檢測方麵帶來93億美元的醫療成本，這對CT檢測行業來說，意味著巨大的市場。

        西雅圖FredHutchinson癌症研究中心周三發布的報告預測，未來5年將有額外20%的高危人群會接受低劑量CT影像檢測，約等於93億美元的醫療成本，其中56億美元將用於CT檢測，11億美元用於診斷，26億美元將用於癌症患者護理。

        People who quit smoking have traditionally worried about their risk of developing lung cancer. And this has traditionally been a neglected group because X-rays have not been able to pick up small nodules that could morph into cancer. Now a CT scan provides 3-D images of lungs. The scan has “strong prognostic value as to whether you are likely to get lung cancer,” Roizen says. “It’s helping a group of people who have quit smoking stay well. It will spot [nodules] early enough to treat and doesn’t lead to adverse effects for the individual. That’s a real psychological benefit.”

術中放射治療乳腺癌

        最近的研究表明，乳腺癌術中放療與全乳放療一樣有效。而後一種方法毒性更大，並存在心理和生理上的問題。乳腺癌術中放療的輻射較小，而結局也比較好。這種療法對許多女性來說，可以減少副作用和提高療效，因此很多女性都願意嚐試。”

       小貼士：

        術中放療(IOERT)簡而言之就是在手術中切除惡性腫瘤組織後，對於可根除性腫瘤，可疑非根除性腫瘤或手術不能切除的腫瘤，術中給予一次性大劑量照射治療。IOERT技術在臨床應用上有著特殊的重要意義和廣泛的應用前景。

        一方麵：

        IOERT技術是將傳統上通常為首選的手術治療與近幾十年發展起來的放射治療技術進行有效地結合，配合其他手段可以達到任何單一技術有時無法實現的療效。

        另一方麵：

        不同於外照射放療(由於受到周圍正常組織耐受量的限製，為得到均勻足夠的照射量，須選擇不同能量的射線采用多野照射技術)，IOERT直接作用於治療部位，單次大劑量相當於分次外照射劑量生物效應的2.5倍。

        術中放療的優勢在於：

        適用範圍廣：可進行預防性術中照射，又可進行治療性術中照射;可進行根治性照射，也可進行姑息性照射;可進行深部照射，且可實施體外淺表部位的照射。

        適應症相對明確：既能通過給予一次性較大治療劑量，改善局部控製，提高治療比，又能保護正常組織。

        英國衛生部門於2014年7月25日發布一項醫療指導建議，將在早期乳腺癌患者中推廣手術中放療。這種新型放療手段不僅可使患者免於術後反複放療，還可減少對健康器官的損害。

        英國國家衛生與臨床優化研究所當天發布的指導建議介紹說，手術中放療即在切除乳腺癌腫瘤之後，立刻用探針將放射性物質注入乳房病灶位置，進行由內及外的放射，整個放療過程隻需約半小時。

        國家衛生與臨床優化研究所的評估認為，這種新型放療手段效率更高，隻需在手術中一次完成，免去了患者術後多達十幾次的反複放療，但效果與傳統的多次放療相當。減少放療次數不僅能減少心、肺、食道等器官的損害，還可降低治療費用、節約醫療資源。

        指導建議說，由於這種新型放療手段尚缺乏大規模、長期研究數據，目前隻適用於早期乳腺癌患者。建議同時要求英國國家醫療服務係統內的醫院在治療乳腺癌時，應向患者詳細解釋術中放療的利弊，並在征得其同意後采用這種新療法。

        Recent studies have shown that a single shot of targeted radiation called intra-operative radiation therapy – which is given at the time of breast surgery – is just as effective in treating breast cancer as whole breast radiation over several courses. The latter approach, which is more toxic, Roizen says, has also been “psychologically and physically problematic.” He adds that targeted radiation “does away with a lot of that, and the outcome is just as good. It’s a treatment that, for many women, will decrease side effects and improve outcomes. Many more women are willing to go through it.”