在今年歐洲肝髒病(EASL)年會上，有學者報告了乙肝病毒(HBV)表麵抗原(HBsAg)釋放抑製劑核酸多聚物REP 2139的隨機對照研究(REP401)，以評估在HBV e抗原(HBeAg)陰性慢性乙肝(CHB)患者中使用REP 2139或其衍生物REP 2165與長效幹擾素(IFN)和替諾福韋(TDF)聯用的安全性和有效性。

        26周的TDF治療後，將患者按1:1比例隨機分為實驗組和對照組，實驗組為REP 2139或REP 2165(1:1)與長效IFN和TDF三聯治療48周，對照組為長效IFN和TDF聯合治療。對照組患者可根據療效在24周後轉至實驗組。12周治療後，REP 2139組9例患者中有7例、REP 2165組9例患者中有5例HBV表麵抗原(HBsAg)下降均>3個log值，有患者出現HBsAb。實驗組大多數患者出現無症狀轉氨酶升高。這進一步證實了REP 2139和REP 2165的安全性和有效性。

        程序性細胞死亡受體1(PD-1)作為一種共抑製分子，在HBV感染過程中可抑製T細胞活性，PD-1抑製劑可以促進特異性T細胞活性，可能具有控製病毒的作用。本屆年會報告了PD-1抑製劑nivolumab聯合治療性疫苗GS-4774在病毒抑製的HBeAg陰性無進展期肝纖維化CHB患者中的Ⅰ期臨床研究數據。

        結果顯示，nivolumab及治療性疫苗GS-4774副作用少，患者耐受良好。在病毒得到良好控製的HBeAg陰性CHB患者中，nivolumab單藥治療組表現出明顯的HBsAg下降，而nivolumab和GS-4774雙藥聯合治療組與nivolumab單藥治療組在HBsAg下降方麵無顯著差異。提示與GS-4774聯用未能增加nivolumab的抗病毒作用，也提示阻斷PD-1分子有可能使部分HBeAg陰性CHB患者實現臨床治愈。

        ARC 520由兩種小幹擾RNA(siRNA)及其靶向注射載體構成，通過兩個不同靶基因位點、經RNA幹擾機製來破壞HBV 共價閉環DNA(cccDNA)轉錄生成的各種HBV轉錄子，從而阻斷後續一係列病毒蛋白合成，降低病毒載量。本屆年會報告，4周1次的ARC 520注射安全性良好;ARC 520單次注射與恩替卡韋(ETV)治療可降低HBsAg水平;多次ARC 520注射治療可使5例HBeAg陽性患者均出現較大幅度的HBsAg下降，而HBeAg陰性患者下降幅度稍低，並有患者出現複發。這與既往報告的ARC 520在大猩猩體內的病毒學研究結果一致。提示HBeAg陽性患者可能產生更多的、由cccDNA轉錄翻譯出的病毒抗原，而HBeAg陰性患者則可能有更多的HBV DNA與宿主基因的整合。

        中國學者報告了HBV核心顆粒組裝抑製劑GLS4JHS在乙肝感染患者的Ⅰ期研究結果。GLS4JHS是新一代的二氫嘧啶類藥物，其作用機製是幹擾HBV病毒衣殼體組裝，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑製HBV的複製及成熟病毒顆粒的產生。

        吉林大學第一醫院丁豔華教授介紹了該項研究Ⅰb期臨床試驗初步數據。該項研究共入組了24例CHB患者，按1:1:1的比例將其隨機分成以下3組：GLS4JHS(120 mg，qd)+利托那韋(100 mg ，qd)，GLS4JHS(240 mg，qd)+利托那韋(100 mg，qd)和ETV組。

        初步結果提示，該藥副作用小，患者耐受性良好，該藥在28天的短療程期間，不僅顯示出對HBV DNA有顯著抑製作用，而且可有效降低HBeAg水平(5例)。

        NA患者能否安全停藥僅依靠病毒學指標難以判斷。本屆年會報告NA停藥後患者的免疫學指標變化與肝炎複發的關係。

        19例接受NA治療後實現病毒學抑製的患者停藥，停藥後每4周檢測1次免疫學變化，按是否複發將患者分為2組。

        結果顯示，2組患者的免疫細胞亞型基本相似。與複發患者相比，無複發患者的HBV多聚酶/核心顆粒特異性T細胞數量明顯增多，且CD8陽性T細胞上的共刺激因子(或抑製因子)如PD-1、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、早期生長反應蛋白2(EGR2)、KLRC1和信號淋巴細胞激活分子家族成員1(SLAMF1)表達明顯增強。與複發組相比，無複發組PD-1和CD8陽性T細胞產生細胞因子的能力更強，說明患者免疫清除能力增強。

        該研究提示，HBV特異性T細胞和PD-1、CD8陽性T細胞有可能成為NA安全停藥的新的生物學標誌物。

        有學者報告了TDF轉換為替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)後的Ⅲ期臨床試驗初步結果。425例HBeAg陰性患者和873例HBeAg陽性患者被隨機分為TAF或TDF兩組。前者中有200例和後者中有340例進入後續8年的延續研究。開始2年雙盲，患者被分到TAF或TDF組，96周後進入開放標簽單藥治療階段，均為TAF口服。

        結果顯示，TDF組患者在96周轉換為TAF治療後，腎功能明顯改善，120周時肌酐清除率較96周時明顯提高，且病毒學持續保持陰性。120周時骨密度檢測也明顯較96周時改善。

        該研究提示TAF在腎功能和骨密度方麵的副作用較少，並減輕腎功能及骨質方麵的副作用，且可持續維持病毒學的有效抑製。

        本屆年會上，我國學者交流了“十二五”期間病毒性肝炎研究結果。其中包括華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院寧琴教授牽頭的NA經治CHB患者接受NA與IFN序貫治療(OSST研究)對IFN信號通路方麵影響的研究數據。該顯示，與ETV組相比，轉換為長效IFN組患者IFN信號分子信號傳導及轉錄激活因子(STAT)1、IFN抗病毒蛋白MX以及IFN負性調控因子SOCS3等明顯表達增強;進一步根據療效將長效IFN組患者分為應答組和非應答組[將48周治療結束時實現HBeAg血清學轉換和(或)有HBsAg的轉陰，且HBV DNA持續陰性的患者定義為應答組，否則為非應答組]。應答組STAT1、IFN抗病毒蛋白MX較非應答組表達增高，而非應答組則SOCS3表達高於應答組。應答組4周時的STAT1分子表達、12周時的MX抗病毒蛋白表達活性及表達水平均與患者48周時HBsAg的下降(相對於基線)明顯相關。這提示IFN刺激基因的表達如STAT1、MX等有可能在治療早期預測IFN治療48周後的應答。