8月15日，美國國立衛生研究院(NIH)主任Francis S. Collins博士和美國FDA局長Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》(新英格蘭醫學雜誌)發表聯合署名文章，闡述NIH和FDA對治療人類疾病的基因療法監管政策的變化趨勢，以適應基於基因療法、基因編輯等新興生物技術的醫療產品的上市管理新需求。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團隊也將為各位讀者整理分享這些新政策的具體內容。

美國國立衛生研究院主任Francis S. Collins博士和美國FDA局長Scott Gottlieb博士(圖片來源：NIH官網、FDA官網)

為促進安全有效的人類基因療法上市，美國NIH和FDA提議作出新的努力，鼓勵在這一迅速發展的領域取得進一步發展。

50年前，隨著重組DNA技術取得開創性進展，我們首次認識到直接改變人類基因的潛力。在對這項技術的倫理、法律和社會影響進行激烈討論之後，NIH在1974年成立了重組DNA谘詢委員會(Recombinant DNA Advisory Committee， RAC)。RAC最初的使命是對於使用操縱核酸的新興技術開展的研究，向NIH主任提供建議——這一使命後來擴大到涵蓋對人類基因治療方案的審查和討論。1990年，FDA批準了美國首個人類基因療法試驗，在馬裏蘭州貝塞斯達的NIH臨床中心進行，治療腺苷脫氨酶缺乏症的兒科患者。

盡管一開始沒發生重大的安全性問題，但在20世紀90年代，許多關於基因治療安全性和有效性的問題仍未得到解答。1999年，在一項關於鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏症基因療法的安全性臨床研究中，發生名為Jesse Gelsinger的患者因為免疫過激反應而死亡的事件，基因療法帶來的未知引發了公眾的極大關注。這一不幸的死亡案例導致政府對這一領域進行更仔細的審查，更加注重公開對話和加強監管。

從那時起，在政府機構、學術機構和讚助機構的支持下，開展了大量與基因治療相關的科學研究。這些投入增加了對疾病的基本生物學、基因遞送的方法以及潛在不良事件的了解。在安全預防措施改進以及基因轉移效率和遞送方麵也都取得了長足進步。

隨著科學的進步，這些創新能力的應用，基因治療從最早期的試驗中產生部分效果，發展到在臨床中產生可測量的益處。2017年，FDA批準了首批三種基因治療產品在美國上市。兩種是基於細胞的基因療法——嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)——在臨床試驗中表現出了對抗癌症的顯著療效。第三種是首個獲批的體內給藥的基因治療產品，治療RPE65基因突變引起的視網膜營養不良症，也是首個針對特定基因疾病的藥物。鑒於該領域的快速發展，以及考慮到FDA目前收到的基因治療研究新藥申請(IND)超過700個，我們可以期待基因療法會成為未來疾病的主要治療手段。

盡管我們還需要深入了解基因療法技術的安全性和有效性，但目前已有許多有前景的新方法在不斷湧現。例如，基因組編輯的出現為治療具有挑戰性或不能用基因轉移技術解決的疾病開辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶(ZFNs)，轉錄激活樣因子核酸酶(TALENs)和大範圍核酸酶編輯基因的能力已經有數十年曆史。但5年前，隨著CRISPR-Cas9基因編輯係統的發現和發展，基因編輯領域取得了巨大飛躍。目前已經有了首個ZFNs基因組編輯方法治療亨特綜合征的體內臨床試驗，也有臨床試驗正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯方法用於T細胞免疫治療。估計很快就會有第一個治療鐮狀細胞病的臨床試驗。

隨著基因療法的不斷變化，美國聯邦政府也必須建立相應的監管措施。多年來，隨著我們對基因療法科學進展及風險的了解不斷增加，監管係統也發生變化(見下圖時間軸)。例如，在Gelsinger去世後，NIH和FDA合作開發了基因修飾臨床研究信息係統(Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS)，該數據庫旨在跟蹤基因治療產品，監測該領域的趨勢，並開設麵向公眾的網站提供信息透明度。2018年7月，FDA發布了一套與基因治療相關的指導文件草案，就某些領域的製造問題、長期隨訪和臨床開發路徑提出了新的指導意見，涉及血友病、眼科適應症和罕見病。

不過，要安全地推動基因療法發展還需要更多的改革，現在正是重新評估美國基因療法試驗監管製度的適當時機。NIH、FDA和研究機構都采取了加強監管的行動，其中也出現了一些重複工作。例如，在提交初始議定書、年度報告、修正案和嚴重不良事件報告方麵出現了大量重複。最初，這些重複——不影響其他生物醫學研究領域——被視為統一的報告，使FDA能夠在與申辦者保密的同時進行監管，並使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的幹預，使公共和私人讚助進行的許多基因治療試驗變得很透明。

在FDA和NIH的管理層看來，現在已經沒有足夠的證據表明基因治療的風險完全獨特和不可預測——或者說該領域仍然需要特殊的監管，比如落在我們現有的安全監管框架之外。雖然科學和安全挑戰仍然存在——提高基因轉移和基因編輯效率，解決免疫反應和細胞因子釋放綜合征，以及基因編輯、遞送和脫靶效應，但是每個研究領域都會麵臨獨特的挑戰。即使我們對基因療法的理解有所進步，醫療產品的總體安全監管框架也會不變。用來解決其他科學領域的管理方法也非常適合基因治療。

事實上，NIH已經開始把基因療法整合到現有的監管係統中，改變NIH關於重組或合成核酸分子研究的指南，並修改RAC的作用。2013年，NIH要求美國醫學研究所評估RAC對基因治療方案的審查，2016年，NIH采取評估建議，將RAC審查限製在引發特殊問題的人類基因治療方案。自從這一變化生效以來，NIH判定275個協議中隻有3個需要RAC審查。

2018年8月17日《Federal Register》提出的變更中，NIH和FDA希望通過進一步限製NIH和RAC在評估基因治療方案和審查其安全性信息方麵的作用，從而減少重複的監管負擔。具體而言，將不再要求RAC對人類基因治療方案進行審查。此外，還將修訂機構生物安全委員會(Institutional Biosafety Committees)的職責，這些委員會對這類研究進行地方性監管，確保對人類基因治療方案的審查與對NIH指南中其他研究的審查相一致。這樣的精簡也會適當地將NIH指南的重點放在實驗室生物安全上。

因此，我們有望恢複RAC創立的精神。其最初的目標就是向NIH主任提出關於新興生物技術的科學、安全和倫理方麵的建議。隨著重組DNA領域之外的其他新生物技術的不斷出現，RAC的作用必須變化。

NIH想把RAC作為當今新興生物技術的顧問委員會，如基因編輯，合成生物學和神經科技，同時希望確保其透明度。NIH和FDA期待與所有的利益相關者合作來實施這些改變。我們有共同的目標：推進科學和人類健康，加速提供安全有效的基因療法，以及未來生物技術可能帶來的許多有前景的新醫學產品。