顱縫早閉又稱狹顱症，是一種常見先天性顱頜麵畸形，新生兒中發病率為1/2 500～1/1 700，臨床上可分為單顱縫早閉和多顱縫早閉，後者又可進一步分為非綜合征性顱縫早閉(non-syndromic craniosynostosis，NSC)和綜合征性顱縫早閉(syndromic craniosynostosis，SC)。顱縫提早骨性閉合可致顱腔狹小，形成舟狀頭、斜頭等顱頜麵畸形，同時可致顱內壓升高、視力障礙，嚴重者可影響智力發育，或因顱高壓等並發症危及生命。

        目前，經顱內外聯合矯正畸形及顱腔減壓仍為主流，但由於分期手術、圍術期風險、並發症以及高費用等因素，使得能否通過病因分子生物學研究從而阻斷這類疾病的遺傳機製成為研究熱點。另外，三維計算機斷層重建成像(three-dimensional reconstructive computerized tomography，3D-CT)對嬰幼兒顱縫早閉診斷是否必須、手術方式的選擇以及多顱縫早閉複雜病變處理策略等亦有爭議，我們對此進行如下綜述。

一、

        早期認為下列因素可能與顱縫早閉有關：胎兒宮內生長受限、葉酸代謝、母親懷孕時吸煙、使用丙戊酸類和抗酸劑類藥物以及合並甲狀腺相關疾病等，但無前瞻性研究或雙盲隨機對照試驗表明上述因素與顱縫早閉發病機製有因果關係。

        目前，國內外學者在細胞、分子甚至基因水平對原發性顱縫早閉機製進行廣泛研究，認為顱骨、顱縫的發育與大腦組織、硬腦膜和顱蓋骨之間存在複雜的相互作用，一旦顱縫周圍微環境發生變化，或基因遺傳改變幹擾生長發育體係，就可能導致顱縫早期閉合。目前主流觀點認為常見的、可識別的具體基因突變與SC相關，很少與單顱縫早閉和NSC相關。截至2008年已有11個突變基因被確定與顱縫早閉相關，包括成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growthfactor receptor，FGFR)1、2、3，轉化生長因子B受體(transforming growth factor，TGF)1、2，酪氨酸激酶Eph\Ephrin家族蛋白EFNBI，胚胎發育基因TWISTl，同源盒基因MSX2，小GTP酶蛋白家族RAB(RAB23)，原纖維蛋白基因-1，細胞色素P450還原酶基因(POR)等。

        近來Coussens等對30例閉合及26例未閉合顱縫樣本行基因測序對照研究表明，與正常顱縫相比，受累顱縫視黃醇結合蛋白4(retinolbinding protein 4，Rbp4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican family of growth factorbinding protein 3，Gpc3)以及C1Q腫瘤壞死因子相關蛋白-3(collagenous repeat-containingsequenee of 26 KDa protein，Clqtnf3)表達明顯下調。楊嫻嫻等通過動物實驗對上述3種基因進行了驗證，提示Rbp4、Gpc3和Clqtnf3等基因在顱骨發育、顱縫閉合中調控前體成骨細胞的增殖與分化、FGF的反應性以及下遊通路。

        Kim等對未成熟顱縫組織下遊通路研究後，認為當FGF配體與硫酸乙酰肝素糖蛋白和(或)硫酸乙酰肝素結合，並與FGFR通過二聚作用和自磷酸化作用形成三分子複合物，即可向胞內傳遞有效信號，其主要信號途徑有絲裂原活化蛋白激酶、細胞外信號調節激酶、ERK/MAPK途徑、p38MAPK途徑、JNK途徑、PKC途徑及PLCγ途徑等。

        Marie等進一步發現ERK途徑在骨細胞增殖和分化中起主要作用，FGF2激活ERK1/2信號通道促進前體成骨細胞增殖，FGFR2激活ERKI/2信號通道可促進成骨細胞分化，突變的FGFR2激活ERK1/2信號通道可調節間充質細胞向骨性分化。另外，Komori對顱骨下遊信號網絡通路進行研究，結果表明FGF/FGFR可激活眾多胞內下遊信號分子，如Runx2，是成骨細胞分化所必須的轉錄因子，在骨形成中起重要作用。TGF8信號轉導主要通過Smads蛋白來介導，形成Smads蛋白磷酸化複合物，然後轉位進入核內，與DNA結合後調控細胞增殖和分化。生長因子FGF2和TGFβ1同時高表達對於顱縫早閉的意義，即ERK/Smads通路間有無協同或抑製作用及其具體機製仍不清楚。目前推測ERK的激活可能是Smads通路信號轉導的必要條件。

        上述研究主要著眼於基因突變所引發的細胞內信號通路改變，如FGFR2突變。那麼對成骨細胞間信息傳遞(包括物質運輸)，以及其在細胞增殖分化、顱縫早閉過程中作用等方麵，能否另辟蹊徑?目前，Ge等已從小鼠成骨細胞係MC3T3-E1培養物上清中成功地分離並鑒定出外泌小體(exosome)。

        exosome是目前發現的生物活性小囊泡家族中最新的成員，具有調節細胞間信號轉導、蛋白和RNA運輸等多種作用。它是一種與細胞膜融合後並釋放到胞外的膜性囊泡，直徑為30～100 nm。MC3T3-E1細胞分泌exosome如何傳遞細胞間信息?Coussens等前期應用Microarray技術從5例顱縫早閉症患兒顱縫組織中，篩選出富含於exosome中RBP4蛋白，受累顱縫組織RBP4表達水平比正常對照下降37倍;並應用Real time PCR檢測了FGFR2+基因修飾小鼠受累顱縫組織中RBP4的表達水平，明顯低於野生型小鼠，這與5例患兒顱縫組織檢測結果相符。exosome形成過程中可選擇性地負載蛋白、脂質和核酸，特別是長鏈非編碼RNA，這可能是另一條有臨床價值的研究途徑。

二、診斷

        目前，頭顱體格檢查、X線片以及常規頭顱CT和3D-CT是顱縫早閉症的主要診斷方法。爭議焦點在於：3D-CT與常規CT相比是否具有優勢;隨著影像學高度發展，X線片是否仍需要;單一體格檢查診斷準確率如何;嬰幼兒是否必須行頭顱CT，是否具有潛在風險等。Vannier等通過雙盲法研究證實通過3D-CT診斷狹顱症的精確性和準確性要高於常規CT和x線片。Besson等對10例6～18個月齡女性患兒顱蓋骨進行測量，並進行3D-CT分析，獲得4種前斜頭畸形顱蓋骨圖形，有利於手術矯正。

        Losee等應用數字化模擬軟件Proplan對非骨性融合後斜頭和骨性融合斜頭進行對比研究，發現後者的枕骨是不規則四邊形，並認為人字縫融合不是骨性融合斜頭畸形唯一的放射學特征。上述研究都提示3D-CT更具優勢，但Fearon等通過一項多中心前瞻性研究證實：即使醫生的經驗不同(I級證據)，僅通過頭顱體檢也能獲得很高的診斷準確率;同時指出嬰幼兒暴露在射線下會存在今後發育遲滯、顱內腫瘤和血液係統腫瘤等潛在風險。

        我們認為，3D-CT對於罕見、複雜及診斷不明確的病例具有重要作用，但需要在明確診斷及降低射線量間取得平衡。另外，3D-CT可用於術前精確數字化測量、模擬及3D模型打印，以便指導術中截骨、重建。

三、手術方式選擇及時機

        許多研究將顱內壓值作為術前指征及預後指標之一，但究竟顱內壓達到何閾值以及持續多久可使腦生長發育功能出現不可逆結局，尚不得而知。雖然已有研究表明手術矯正可改善腦部血流，但證據級別低(IV級證據)，且無高級別的研究證據可提供生長發育及功能指標(Ⅱ級證據)作為手術指征。另外，畸形程度與顱內壓高、低以及潛在的神經功能受損程度之間存在什麼關係，目前亦無相關研究證據。

        盡管如此，我們仍推薦手術矯正顱縫早閉症，理由有2點：①手術能最大可能地重建患者外觀，有利於其回歸社會;②手術可最大程度地降低患者在今後的生長發育中出現顱高壓及腦缺血症狀。手術方式最早為條帶狀顱骨切除術，術後可輔以外部綁帶、頭盔或擴張器，優點為住院時間短(Ⅱ級證據)、輸血率低以及擴張器有可能降低顱內壓，缺點為無法處理代償性生長的顱骨，綁帶與頭盔有可能限製腦血流，再次手術矯形的可能性較大，且術後指標長期隨訪證據不足，如頭顱形狀、顱指數等。

        通過對發病機製研究進一步認識顱縫及周圍內環境生物學行為，顱骨矯形重建成為研究熱點，該術式主要通過一係列顱骨移除、塑形替代及排列組合以期恢複顱骨生理解剖，主要優勢為可將受限顱骨及代償增生的顱骨一並處理，缺點為住院和手術時間長、失血量較多。顱骨矯形重建亦有可能需要再次手術，其原因可能為矯形重建後的顱骨不具生物活性，即無法自生性生長;亦可能是手術方式、方法欠妥或重建矯形程度不足;或者為上述2種原因合並。對於手術效果評價指標，除了顱骨形態、心智發展水平、手術次數、並發症及病死率外，應包括術後顱骨成熟度。

        事實上，有學者指出以上術式都無法重建出有生物學功能的顱縫。應當指出，由於倫理問題等限製.目前缺乏將2類術式放在一起比較的前瞻性或更高級別的研究證據。目前，國際上對術式選擇達成以下基本觀點：單純顱縫條帶切除已過時;內鏡下顱縫擴大切除效果不明確，無循證醫學證據表明效果優於全顱重建;全顱改造和擴大顱腔是目前首選。何時進行手術幹預是個比較重要的問題，然而暫無I級研究證據指導臨床醫師選擇手術時機。主張早期治療者認為可改善再次成骨，主張延後治療者認為可減少顱骨生長受損。通常認為l歲以內的顱骨重塑和擴張可以改善大腦發育的物理容積，但在具體病種選擇方麵有些問題尚未明確。

        對於SC，多數學者建議在患兒出生後5～6個月就應該進行顱腔擴大手術;而對單顱縫早閉與NSC，手術主要是改善頭顱外形，而手術是否有利於腦發育尚未明確，故手術可以適當延後，如舟狀頭畸形可以延後至2歲左右手術。對於延後治療是否會導致不可逆生理、智力發育遲滯，目前仍有爭議。沒有一種狹顱畸形可以完全避免腦積水風險.通常SC更易合並腦積水，而且較為嚴重。這會讓術者麵臨較為棘手的選擇，即顱腔重建與分流術順序如何確定?讚成先行重建者認為不管額角還是枕角穿刺，都會影響截骨及顱骨重新排列組合。也有學者認為腦脊液為大腦向顱骨形成生長推力的重要傳遞介質，即術後“合理適當”略高於顱內壓範圍上限，有助於防止顱縫閉合，保證大腦發育。

        反對方認為顱高壓是急症需先行處理，可行三腦室造瘺避免上述問題，一舉兩得。結合以上2種觀點，我們認為“急則治其標，緩則治其本”，若為急性顱高壓危及生命，推薦先行三腦室造瘺，對後續重建基本無影響;若非急性顱壓增高，建議先行重建術，其本身可增加顱腔體積從而降低顱內壓。四、並發症防治NSC手術治療較為複雜，有些需行顱內、外聯合手術，死亡率為0.31%~0.37%，常見原因為心、腦血管異常、腦水腫、顱內血腫及呼吸道阻塞。術後24 h內應特別關注呼吸道情況，建議床旁備氣切包，慎用鎮靜藥。

        在顱內、外聯合進路截骨前移手術中，腦脊液鼻漏發生率為1.5%～3.2%，Monobloc術中易發生，術中應以大腿闊筋膜或顱骨膜及時修補篩骨及其黏膜，將顱內、外隔開。術後0°～30°仰臥位，勿堵塞鼻腔，防逆行顱內感染。其他並發症有顱內血腫、血清腫、視力受損及感染等。其中Wolfe及Tessier報道過眶額帶感染後形成膿腫及死骨。

        目前國內外對並發症防治總原則基本統一，即嚴於術前，精於術中，善於術後。五、小結與展望對於多顱縫早閉，在處理策略上都強調多學科團隊合作，除對顱骨矯形重建有更高要求外，還需要對中麵部畸形處理、顱內壓監護及氣道保護等一並綜合考慮。目前僅有一部分回顧性研究供臨床循證。由於區域性醫療技術力量差異、流行病學方法可行性及倫理問題限製，使得無論在發病機製與臨床預後研究中，都無法形成多中心前瞻性或隨機對照研究。近年來的研究趨勢是製造相關致病基因修飾小鼠模型，進行顱縫早閉遺傳分子機製及基因或細胞治療的研究。目前CRISPR-Cas9技術的誕生為我們開創了新前景，期待有所突破。