釓沉積現象引起多國藥監局警惕

        用於磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的釓對比劑(gadolinium-based contrast agent，GBCA)已經上市超過十年，臨床上使用極為廣泛。釓對比劑中包含重金屬釓，過往一些研究發現，使用釓對比劑後，部分釓對比劑，可能長期沉積於體內，這一現象逐漸引起了多國藥品監管機構的重視。

        2017年7月21日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)正式限製了部分線性釓對比劑的使用，即釓噴酸葡胺、釓雙胺、釓弗塞胺，同時也限製了釓貝葡胺的使用範圍，僅限肝髒使用。

        2017年7月28日，澳大利亞治療產品管理局(Therapeutic Goods Administration，TGA)評估了GBCA的最新信息，要求其生產企業更新產品信息，並建議審慎使用GBCA，尤其是線性GBCA。

        2017年12月19日，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)發布聲明，要求所有用於MRI的GBCA添加釓沉積的黑框警告，采取相關安全措施。在最新聲明中，FDA指出，衛生健康專業人員在對釓沉積高風險人群使用釓對比劑時，應充分考慮每種對比劑在體內沉積的特點。線性GBCA比大環類GBCA導致的釓沉積現象更多。

        CFDA要求修訂含釓對比劑說明書

        在2018年1月9日，我國國家食品藥品監督管理總局(center for drug and reevaluation，CFDA)發布聲明，原文如下：

        含釓對比劑說明書修訂要求如下：

        含釓對比劑包括釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液、釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。以上藥品說明書須按下列要求修訂：

        一、增加警示語

        警示語內容如下：

        釓沉積

        線性和大環類含釓對比劑(GBCAs)均會在大腦及其他組織中發生痕量釓沉積。動物實驗研究顯示在重複使用GBCAs之後，線性GBCAs的沉積量比大環類高。本品為線性(或大環類)GBCA(此處由生產企業注明為線性或大環類)。

        二、【用法用量】

        對於有通常推薦劑量和最高劑量的品種，增加內容如下：

        盡可能使用最低批準劑量。

        三、【注意事項】

        增加注意事項內容如下：

        1.應謹慎使用GBCAs。當平掃磁共振不能獲得相應至關重要的診斷信息時，可使用GBCAs，盡可能使用最低批準劑量。

        2.釓沉積

        當前證據表明，多次使用GBCAs後，痕量釓可殘留於腦部及其他身體組織中。研究報道顯示，多次使用GBCAs後可引起腦部信號強度增加，特別是在齒狀核和蒼白球，目前線性GBCAs相關報道較多，大環類GBCAs報道較少。動物實驗研究顯示在重複使用線性GBCAs之後釓沉積量高於重複使用大環類。

        腦部釓沉積的臨床意義尚不清楚。

        為了最大限度地降低釓在腦部沉積相關的潛在風險，必須嚴格按照適應症和批準劑量使用，推薦使用滿足診斷的最低批準劑量並在重複給藥前進行仔細的獲益風險評估和患者知情溝通。

        (注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一並進行修訂。)

        線性?大環類?說明書必須標注清楚

        根據結構形態不同，釓對比劑可分為“線性”和“大環類”兩類。線性對比劑是最早使用的磁共振對比劑。理論上來說，線性對比劑中的配體是“開環的”，就像瑜伽弓形動作，易於解離。在人體內，這種結構容易使螯合物中某個配位點發生分離，進一步導致其它配位點序貫分離，釋放出遊離釓有害的Gd3+。

        然而大環類對比劑避免了這種情況發生，Gd3+被“固定”在配體周圍，像籠中鳥，這種結構具有高度穩定性，不易從螯合環結構中遊離出來。

        目前線性GBCA相關報道較多，大環類GBCA報道較少。因此，各國藥品監管機構的聲明均要求釓對比劑說明書標注清楚GBCA類型，歐盟、澳大利亞與美國藥品監管機構更限製了部分線性GBCA的臨床使用