近日，來自美國密歇根大學的研究人員發現一條可靶向治療肌萎縮側索硬化（ALS）的分子機製，通過增加一種關鍵蛋白的表達能夠成功地阻止肌肉細胞死亡，對於遺傳性和散發型的ALS治療都具有重要啟示。

　　近兩年互聯網上興起"冰桶挑戰"關愛"漸凍人"行動，旨在幫助大家了解罕見病，走進"漸凍人"生活。那究竟什麼是"漸凍人"呢？"漸凍人"是指患有肌萎縮側索硬化疾病（ALS）的病人，而ALS是一種神經退行性紊亂疾病，在上運動神經元和下運動神經元損傷之後，會導致包括四肢，軀幹，胸部腹部等部位的肌肉逐漸無力和萎縮，使病人失去運動能力最終導致癱瘓甚至死亡。

　　在該項研究中，研究人員發現一種叫作hUPF1的蛋白能夠調節ALS疾病模型的神經退行性過程。之前一些研究已經發現hUPF1可以作為治療ALS的潛在治療八點發揮作用，但其是否可以阻止細胞死亡仍不清楚。在該項研究中，研究人員通過一種ALS細胞模型檢測了hUPF1保護細胞避免發生神經退行性過程的能力，結果發現通過過表達hUPF1能夠增加神經元細胞的存活，而對機製進一步研究，研究人員發現hUPF1能夠通過一種叫作無義介導的mRNA降解過程（NMD）執行細胞內監視功能，一旦出現非正常的mRNA，可通過NMD過程對mRNA進行降解，避免翻譯出功能紊亂的TDP43蛋白，保證具有正常功能的tdp43蛋白水平處於一種穩定狀態，從而維持神經元細胞存活。

　　研究人員最後提到，他們希望能夠利用NMD過程開發靶向治療藥物，影響TDP43蛋白水平，從而實現對神經元的保護作用，最終實現治療ALS。

　　doi: 10.1073/pnas.1509744112

　　Amelioration of toxicity in neuronal models of amyotrophic lateral sclerosis by hUPF1

　　Sami J. Barmadaa,1, Shulin Jub, Arpana Arjunc, Anthony Batarsec, Hilary C. Archbolda, Daniel Peisacha, Xingli Lia, Yuxi Zhanga, Elizabeth M. H. Tanka, Haiyan Qiud, Eric J. Huangd, Dagmar Ringee, Gregory A. Petskoe,f,1, and Steven Finkbeiner

　　Over 30% of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) exhibit cognitive deficits indicative of frontotemporal dementia (FTD), suggesting a common pathogenesis for both diseases. Consistent with this hypothesis, neuronal and glial inclusions rich in TDP43, an essential RNA-binding protein, are found in the majority of those with ALS and FTD, and mutations in TDP43 and a related RNA-binding protein, FUS, cause familial ALS and FTD. TDP43 and FUS affect the splicing of thousands of transcripts, in some cases triggering nonsense-mediated mRNA decay (NMD), a highly conserved RNA degradation pathway. Here, we take advantage of a faithful primary neuronal model of ALS and FTD to investigate and characterize the role of human up-frameshift protein 1 (hUPF1), an RNA helicase and master regulator of NMD, in these disorders. We show that hUPF1 significantly protects mammalian neurons from both TDP43- and FUS-related toxicity. Expression of hUPF2, another essential component of NMD, also improves survival, whereas inhibiting NMD prevents rescue by hUPF1, suggesting that hUPF1 acts through NMD to enhance survival. These studies emphasize the importance of RNA metabolism in ALS and FTD, and identify a uniquely effective therapeutic strategy for these disorders.