曾憲九教授的提問：嚴重感染病人為什麼死亡?

        北京協和醫院ICU曾對1982-1987年間因嚴重感染並發多器官功能障礙綜合征(MODS)住院治療的病人進行病例分析。發現有15例病人經臨床體檢、血培養、胸部及腹部平片檢查等，始終找不到發病的客觀依據。我們深感困惑，治療上難以作出抉擇。

        我的老師曾憲九教授生前提出“最後剖腹探查”的意見，基於兩點考慮：首先，嚴重感染已經並發MODS者很可能存在著隱匿性腹腔內感染，值得剖腹探查，以求驗證。如果探查結果為陽性，可以手術引流或者清除病灶，贏得病人的生存。如果探查結果為陰性，應該思考，感染源究竟在哪裏?其次，他強調外科醫師要充分利用外科專業的優勢，在手術探查條件下，用自己的眼晴多看、用腦袋多想。

        這類手術屬於“盲目剖腹探查術(blind laparotomy)”。因病情危重，病人不允許搬運，手術就在ICU現場進行。這15例病人中，有些病人家屬接受了盲目剖腹探查術，也有家屬不同意剖腹探查。15例病人最終都不幸死亡，有些死亡者按常規進行屍體解剖，也有的家屬拒絕屍體解剖。不論屍體解剖或剖腹探查，都沒有找到感染病灶。

        1987-1988年Border和Marshall分別發表文章，提出“腸源性全身感染”以及“腸道——多器官功能衰竭(MOF)的啟動器官”的假設，給了我們創新性啟示。遺憾的是，曾憲九教授已經在1985年病故。他生前提出的“嚴重感染病人為什麼死亡?”的問題，像是在向他的學生們發問，也像是在自問。

        從傷口感染談起：化膿有利於傷口愈合嗎?

        嚴重創傷發生感染或者化膿，需要外科的幹預，來擴創或者引流。然而，重溫醫學曆史，可以發現獲取對感染的正確認識卻異常艱難。蓋倫(Claudius Galenus，公元129-210年)最先提出“pus bonum et laudable”一說。法國外科醫生Guy de Chauliac(1300-1368)在他的經典名著《大外科學》中寫道：“化膿對傷口愈合有利”。正因為蓋倫是羅馬帝國全盛時代最有影響力的醫學大師，他的意見受到後世的推崇。更有甚者竟在傷口內置入異物，以促進化膿。這樣的錯誤幾乎延續到19世紀。

        1847年，匈牙利產科醫生Ignaz Philipp Semmelweis(1818-1865)最先發現產褥熱由產科醫生的雙手傳染給產婦。他要求產科醫生在檢查每位產婦之前，或者做完屍檢之後，必須用氯化水洗手。病區內產褥熱發病率因此大幅度下降。科主任譴責Semmelweis 敗壞婦產科醫師的聲譽，於1849年3月將他解雇。

        1862年，Louis Pasteur證實空氣中存在著微生物。然後，Robert Koch發現傷口感染由微生物引起。1867年，Joseph Lister首次用石碳酸預防開放性骨折傷口感染，避免不必要的截肢。Halsted提倡醫生洗手並戴手套。到19世紀80年代，手術器械消毒，手術醫生穿手術衣、洗手、戴手套等無菌技術開始列為常規。1928年，Alexander Fleming(1881-1955)發現青黴素。1945年實現批量生產，供臨床應用。

        在西方醫學的曆史上，曆經半個多世紀的努力，以Pasteur(1822-1895)、Koch(1843-1910)、Lister(1827-1912)三人為代表的先驅者，徹底否定了“化膿有利於傷口愈合”的錯誤臆斷。他們以微生物學為突破口，開創了傷口感染處理的新世紀。然而，問題到此遠沒有結束。

        燒傷創麵膿毒症是什麼?

        今天的燒傷外科醫生摒棄了蓋倫的錯誤假設，無疑是正確的。大麵積III度燒傷病人，必須早期切除焦痂和植皮。III度燒傷意味著表皮和真皮層被完全破壞，形成焦痂。細菌侵入皮下失去活力的組織，快速繁殖。燒傷後5天，焦痂下每克組織細菌數量≥105。傷後2周，痂下每克組織細菌數量>108者達55%;傷後3周，高達75%。

        大麵積III度燒傷後，如果延遲切痂植皮將使化膿性感染加重，燒傷組織釋放出“燒傷毒素”，因此造成“燒傷創麵膿毒症(burn wound sepsis)”。燒傷科醫生順理成章地認為“膿”和“毒”是構成sepsis的兩大因素。所以，推薦“膿毒症”作為sepsis漢譯名詞。

        膿毒症就是sepsis的發病機製嗎?今天我們治療的嚴重感染病人來自內、外等各科，病因學複雜。據報道，即便在ICU，早期應用抗微生物藥物並且清除感染灶，感染性休克的死亡率仍然≥50%。這就是我們麵對的新問題：“sepsis就是膿毒症嗎?”

        Sepsis是什麼?

        Sepsis 一詞出自於古希臘文“ σῆψις”，原意是指生物體的“分解”，一種“自我消化”(auto-digestion)，意味著死亡。與此相對應，Pepsis一詞是指“消化”，意味著健康。希拉文原詞並無“化膿”之涵義。

        1904年，內科教授William Osler 率先提出：“除極少數情況外，病人似乎死於感染引起的機體反應，而不是感染本身(Except on few occasions, the patient appears to die from the body response to infection, rather than from it)”。相隔 70年，Lewis Thomas(1972)再次重申：“機體反擊致病菌有著強大的武器，由此造成的危險大於入侵者”。然而，致病菌引起的機體反應究竟是什麼?

        1973年，Tilney發現 18例腹主動脈瘤破裂病人手術後引發遠距離器官功能障礙，累及腎、胰腺、肺以及腸道。1977年，Eiseman等提出“MOF”一詞，假設存在著某種“激發因素”，像扣動板機一樣，誘發一係列多米諾骨牌反應，使原來正常的器官序貫地發生功能衰竭。然而，Eiseman提出的“激發因素”又是什麼?顯然，他沒有把“膿毒”作為“激發因素”。

        1985年，Aggarwall 和 Cerami 在兩個不同的實驗室，成功地分離出一種由單核細胞釋放的糖蛋白類細胞因子，命名為腫瘤壞死因子(TNF)。同年，Kevin J Tracey發現TNFα在感染性休克中起著關鍵作用。此後的研究相繼發現眾多的促炎症細胞因子和抗炎症細胞因子，對全身炎症反應綜合征(SIRS)產生決定性影響。

        1991年美國胸科醫師學會/危重病醫學會(ACCP/SCCM)共識會議中，sepsis被定義為“感染引起的全身反應”。會議引進了SIRS這一概念。因此，Roger Bone提出“sepsis是感染引起的SIRS”，缺點是過分突出炎症反應的重要性。然而，必須強調1991年會議的貢獻在於明確宣示sepsis的要害是機體反應。會議達成的共識實際上排除了“膿毒症”的錯誤概念。

        2016年新修正的定義和名詞學

        1991年ACCP/SCCM共識會議公布的有關感染等多項定義，距今20年沒有改變。在此期間，生物化學、細胞生物學、免疫學以及遺傳學等，統稱為病理生物學(pathobiology)，取得了重大的研究進展。但是，在全球範圍內，嚴重感染與感染性休克的高發病率和高死亡率並沒有被有效地遏製。

        2016年笫三屆國際共識會議充分注意到往屆國際會議擬訂的定義存在著明顯的局限性，造成認識上的混亂，使循證醫學和流行病學研究結果缺乏可比性和可靠性。第三屆國際會議對多年來沿用的多項定義和名詞進行梳理，作出下列修正。

        1、嚴重感染(sepsis)的新定義為“由感染引起機體反應的調節失衡而導致的危及生命的器官功能障礙”。新定義強調這種機體反應可以損害內環境穩定，比顯而易見的感染更具有致死性威脅。如果已經發生中等程度的器官功能障礙，即便感染尚屬可疑，這類病人的住院病死率將>10%。“危及生命的器官功能障礙”意味著體內生理學和生物化學異常改變，涉及血循環、凝血機製、營養代謝、免疫調節等多方麵失衡，促使細胞功能陷入紊亂。新定義意在喚起臨床醫師提高識辨能力，敏銳地早期發現嚴重感染病人。同時，也要求更高水平的器官功能監測和及時的治療幹預。

        “severe sepsis”(英文詞)成為多餘，被廢棄。但是，就漢文字的理解而言，“嚴重感染”符合英文“sepsis”的新定義，用以替代“全身感染”老的漢譯名詞，更為確切。

        SIRS的診斷指標不足以顯示危及生命的潛在威脅。SIRS可以是感染性，也可以是非感染性(包括急性胰腺炎、組織損傷、出血性休克等)，容易發生混淆。從病理生物學角度來說，SIRS的價值受到質疑。

        2、感染性休克(septic shock)定義為持續性低血壓，雖經恰當的輸液複蘇，仍然需要應用血管加壓藥物以維持平均動脈血壓≥65mmHg，血清乳酸≥2mmol/L(18mg/dl)。感染性休克的發病機製涉及更深層的血循環、細胞及代謝紊亂，不隻限於“急性血循環功能衰竭”，死亡的危險性大於單純的嚴重感染(sepsis)。

        3、感染(infection)是指致病菌入侵健康組織，但沒有發生機體反應調節的紊亂。以此與sepsis相區別。

        結束語

        定義宣示的是一種理念，是透過外在的現象揭示事物的基本實質。名詞是定義的簡要表達。有關嚴重感染和感染性休克的定義和名詞在科學實踐中經受檢驗，需要不斷地修正。這是醫學科學發展的常態。2016年第三屆國際共識會議對習慣沿用的諸多定義和名詞，例如敗血症、菌血症、感染綜合征等，因概念混淆不清，一律刪除。本屆會議對全身感染和感染性休克的新定義標誌著一種進步，盡管還不完善。

        回過頭來看，我國多年來，以“膿毒症”作為“sepsis”的漢譯名詞是錯誤的。國際共識會議 sepsis的新定義強調“機體反應調節失衡”和“器官功能障礙的危險性”。診斷依據並沒有提及“化膿性感染病灶”。事實證明，即使清除病灶，感染性休克死亡率依然很高。“膿毒症”一詞與新定義相悖。一個錯誤的定義和名詞可以使臨床治療徘徊不前，使科研探索偏離真理。

        我國專業雜誌一反2006年中華醫學會重症醫學分會的初心，發表有關2016年“國際治療指南”的“解讀”一文，退而采用了“膿毒症”老名詞。相信通過學術討論，終能修正並提出新的中文名詞，與2016年國際共識會議發表的新定義和新名詞相銜接。當然，改正錯誤的概念決非輕易之舉。蓋倫的錯誤影響到19世紀才被清除，便是例證。現在是21世紀，對我們來說，千百年太久，要爭朝夕。

        第三屆國際共識會議發布新定義和新名詞，勢必將促進臨床醫生學習病理生物學的熱情，加深理解發病機製，目的在改進嚴重感染和感染性休克的臨床治療，推動科學探索沿著正確的軌道前行。本文評論意見，屬一孔之見，真誠希望得到讀者的指教，希望標準化委員會能聽到我們的聲音。