本研究在血液腫瘤患者中發現了四個可被FDA批準的Trk抑製劑靶向的致癌NTRK點突變。
本研究在血液腫瘤患者中發現了四個可被FDA批準的Trk抑製劑靶向的致癌NTRK點突變。
摘要：
癌症神經營養受體酪氨酸激酶(NTRK)基因的許多信息都是通過識別和表征多種腫瘤類型的激活性Trk融合而獲得的。鑒於這些受體有望成為癌症治療的靶點，研究人員又開始對這些受體進行研究。
在臨床試驗中pan-Trk抑製劑larotrectinib和entrectinib(恩曲替尼)的顯著療效促進FDA快速批準其用於治療Trk驅動的成人和兒童實體腫瘤。
雖然我們對Trk生物學在實體腫瘤中的理解日益增進，但Trk信號在血液惡性腫瘤中的重要意義仍缺乏研究。
在本研究中，研究人員通過對185位血液惡性腫瘤患者進行深度測序鑒定出NTRK2和NTRK3基因突變。
10位患者攜帶TNRK2或TNRK3點突變。在這些患者中，研究人員共確定了9個獨特的點突變。在這9個突變中，通過細胞因子不依賴性細胞試驗鑒定出4個致瘤性突變：NTRK2A203T、NTRK2R458G、NTRK3E176D和NTRK3L449F。本研究表明這些突變具有促進下遊生存信號和白血病發生的轉變潛力。特別是在細胞外(NTRK2A203T和NTRK3E176D)跨膜(NTRK3L449F)結構域的3個突變增加了受體的二聚作用和細胞表麵豐度。第4個突變，NTRK2R458G，位於近膜結構域，通過非經典機製激活TrkB，這可能涉及突變受體和油脂在周圍環境中的互作改變。
重要的是，在臨床上，可用恩曲替尼靶向這4個激活突變。
本研究結果有助於正在進行的工作，重點是確定導致血液惡性腫瘤的突變情況，並強調了FDA批準的Trk抑製劑對Trk驅動的侵襲性白血病患者的療效。
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