摘要

背景：危重病人常會輸注血小板。有研究報道輸血小板與感染有關聯。然而，仍缺乏大型的臨床研究以明確危重病人輸注血小板是否與院內獲得性感染相關。

方法：我們利用澳大利亞兩家大型教學醫院重症醫學科的患者數據進行了一項前瞻性的多中心研究。我們對2008年到2010年之間在上述ICU中曾輸注血小板的患者與沒有輸注血小板患者的特征進行了比較。並將所輸注的血液製品成分作為時間函數的協變量，使用logistic和Cox回歸分析對輸血小板與感染(菌血症和/或菌尿症)之間的相關性進行了造模分析。同時還進行了傾向性協變量調整以對結果進行驗證。

結果：研究所納入的18965名患者中，2250人(11.9%)曾在ICU內輸過血小板，這些患者平均輸注了1個單位(四分位區間1到3)的血小板。輸注血小板的患者與未輸注血小板患者相比，前者在入住ICU時病情明顯更重(前者APACHE III評分為65分(標準差29)，後者為52(標準差25)，p<0.01)，並且合並症也更多(前者31%有合並症，後者則為19%，P<0.01)。而與未輸血小板患者相比，更多的輸注血小板患者進行了有創機械通氣(87% vs 57%，P<0.01)與腎髒替代治療(20% vs 4%，P<0.01)。單因素分析表明輸血小板與ICU院內獲得性感染相關(7.7% vs 4.1%，P<0.01)。在對包括患者所輸注的血液成分、病情的嚴重程度、所就診醫院、年齡以及所患疾病等混雜因素進行校正之後發現，輸血小板與感染獨立相關(校正後的比值比 2.56，95%可信區間 1.98-3.31，p<0.001)。而在以所輸入血液製品成分作為時間函數的協變量進行生存分析時，同樣發現了上述相關性(校正後危險比1.85,95%的可信區間1.41-2.41，p<0.001)，而僅將菌血症作為存在感染的證據時，輸血小板與感染相關性的比值比為3.3，95%可信區間2.30-4.74，p<0.001。進行傾向性協變量調整後輸血小板仍然與感染相關。

結論：對包括患者病情嚴重性及血液製品成分等混雜因素進行校正後，輸注血小板與ICU獲得性感染獨立相關。未來需要開展進一步研究以深入理解這種關聯及預防該並發症的發生。

關鍵詞：輸注血小板，醫院獲得性感染，菌血症，危重病人

背景

臨床中血小板(PLT)主要用於出血患者的治療，並且指南也推薦給血小板減少患者輸血小板以降低出血的風險(預防性輸注)。然而，在血小板減少、無出血的危重患者中預防性輸入血小板的臨床獲益受到了人們的質疑。重要的是有證據表明輸注血小板與感染及膿毒症等不良反應相關。文獻所報道的輸血製品與醫院獲得性感染的相關性主要見於輸紅細胞(RBC)。然而，輸血注製品與感染的相關性可能並不局限於紅細胞，輸注新鮮冰凍血漿(FFP)和血小板同樣也可引發輸血後的免疫調控。

在炎症和免疫反應過程中血小板扮演了重要角色，有學者提出了輸注血小板可能啟動免疫調節的假說。然而，仍缺乏大型的臨床研究去觀察ICU患者輸注血小板是否與升高院內獲得性感染風險相關。入住ICU的患者似乎特別容易發生輸血介導的免疫反應。因此，我們欲對某一大型的危重患者隊列中的輸血小板的情況進行研究，並試圖明確輸血小板是否與醫院獲得性感染相關。

方法

患者選擇及研究設計

該研究為在墨爾本(澳大利亞)兩家教學醫院的綜合ICU中所進行的一項回顧性研究。所有在2008年7月到2013年9月之間收住入上述醫院ICU內的患者均被納入本研究。身為三級醫療機構的Alfred醫院(附屬於Monash大學)，是全澳州的創傷與心肺移植轉診中心，其ICU有45張床位;而Austin醫院(附屬於墨爾本大學)則是維多利亞州、塔斯馬尼亞州和南澳大利亞州的肝移植轉診中心，它也是一家三級醫院，其ICU床位有20張床位。上述兩家醫院的倫理委員會均同意進行該項研究(LNR13/Austin/233和Alred 58/11)。

臨床數據

本研究的臨床數據前瞻性采集自本地ICU數據庫，該數據庫用於向澳大利亞新西蘭重症監護協會成人患者數據庫收集和提交數據。收集患者的性別、出生日期、住院日期、轉入ICU日期及出院日期、入院時的急性生理和慢性健康評分(APACHE III)、轉入ICU的疾病類別、是否需要機械通氣或腎髒替代治療以及開始與停止機械通氣或腎髒替代治療的日期、ICU住院期間以及出院時的生命體征。

輸血的數據

在各家醫院血庫的實驗室信息係統內對所有分發和輸入到患者體內血製品數據進行檢索。記錄每單位血小板的輸注日期、類型(新鮮分離或者貯存的)、輸血量、ABO血型及Rh血型。同時收集患者所輸的紅細胞、新鮮冰凍血漿和冷沉澱數據。在本研究開始前，澳大利亞就引進了血液製品白細胞預處理，因此所有血液製品在儲存前均清除了白細胞。與此同時，澳大利亞紅十字血液服務中心也對血小板進行了細菌汙染的全麵篩查。危重患者是否輸血小板由臨床醫生決定。

進行本研究時全國的輸血指南是由澳大利亞輸血學會(ASBT)所製定，對於血小板在10-20×10^9/L臨界值的骨髓衰竭患者以及手術前或有創操作前血小板在50×10^9/L臨界值的患者，指南推薦進行預防性輸注血小板;對於血小板計數低於50×10^9/L的大出血患者，若考慮血小板減少是患者出血的主要原因，以及對於血小板計數低於100×10^9/L存在彌漫性血管內出血的患者，指南推薦進行治療性輸入血小板。一項在澳大利亞和新西蘭進行的觀察性研究證實了在本研究同期ICU患者治療中對上述指南的依從性，僅有5%的血小板輸入是不合理的。在本研究後期輸血學會出版了針對危重患者更新版的指南，該指南對於患者無出血征象及有創操作前預防性輸入血小板閾值的建議與之前相似，分別為<20 × 10^9/L及<50 × 10^9/L。

微生物學數據

患者的微生物學數據從Austin醫院微生物實驗室的記錄(澳大利亞維多利亞郡墨爾本市Kestral公司的係統)，以及Alfred醫院感染科的一個前瞻性研究數據庫中檢索獲得。微生物學數據包括陽性的血培養結果和尿培養結果(定義為培養物中存在不超過兩種細菌或念珠菌，並且濃度超過10^5 cfu/mL)。記錄樣本采集日期以及分離到的病原體。若分離到的病原體是汙染的微生物培養標本中常見的菌種(如凝固酶陰性葡萄球菌)，則僅在2次及以上血培養中分離到同一病原體時才考慮為血流感染。

統計分析

根據數據的分布趨勢，使用均數(標準差)或中位數(四分位間距)對研究數據進行統計描述。對分類變量、正態分布數據及非正態分布數據分別使用卡方檢驗、t檢驗和秩和檢驗進行假設檢驗。應用logistic回歸分析明確輸血小板與ICU獲得性感染之間的關係，結果用比值比(ORs)(95%可信區間)表示。通過受試者工作特征曲線下麵積以及Hosmer-Lemeshow檢驗分析進行模型的勘誤與校正。

ICU獲得性感染被定義為患者入住ICU 48小時後在ICU內發生的菌血症或菌尿症。對患者年齡、APACHE III評分、住院地點、診斷類別、年份、是否接受有創機械通氣或腎髒替代治療、是否在輸血小板前曾輸過其他類型的血液製品(紅細胞、冷沉澱或新鮮冰凍血漿)校正後對研究數據進行多因素分析。對每個患者輸血小板的傾向性采用敏感性分析進行校正，傾向性評分使用根據血小板輸注的多重logistic回歸模型的預測值計算得到，該回歸模型是由患者轉入ICU之前的變量建立的，這些變量包括伴發疾病以及其他與多因素分析相同的變量。然後對患者轉入ICU後首次感染時間以及包括與輸血有關隨時間變化的變量、性別、APACHE III評分、住院地點、診斷類別、年份、是否需要機械通氣和腎髒替代治療在內的多個變量進行多因素相對風險回歸分析。最後，再另外建立3個模型，分別將菌血症及菌尿症作為唯一的感染的臨床結局指標，以及將所輸注的血小板單位數作為連續變量，並根據Schoenfeld殘差確定傾向性假設。為了增加本研究結果的穩健性，雙側P值小於0.01認為有統計學意義。本研究統計學分析使用stata 12.1軟件(美國德克薩斯州Stata公司出品)。

結果

患者特征

在五年半的研究期內，總共有19101名患者至少1次入住上述兩家醫院的ICU。這其中，136名(0.7%)患者由於數據缺失被排除，目前的研究共納入了18965名患者。這18965名患者中有2250人在ICU內輸注了血小板。

表1所示為患者的特征以及在ICU內輸過血小板與未輸過血小板患者的對比。輸過血小板患者與未輸血小板患者相比，前者更年輕(59±17 vs 60±17，p=0.036)，並且男性更多(67.2% vs 63.3%，p<0.01)。輸血小板的患者入住ICU時病情更重，輸血小板者與未輸血小板者APACHE III評分分別為65±29與52±25(p<0.01)，並且更多的輸血小板的患者有合並症(31% vs 19%，p<0.01)。ICU內輸過血小板的患者與未輸血小板患者相比，前者更多地是因為心血管疾病、胃腸道疾病、創傷及血液係統疾病收入ICU。大部分輸過血小板的患者需要機械通氣(87% vs 57%，p<0.01)，並且五分之一接受了腎髒替代治療(20% vs 4%，p<0.01)。

輸血的特征

研究期間患者共消耗6012單位的血小板，平均每位患者輸了1個單位(四分位間距1-3)。與其他危重患者相比，因血液係統疾病轉入ICU的患者輸了更多的血小板。共有2685個單位的血小板其ABO血型是已知的，其中大部分為O型(56%)和A型(40%)。71%的患者所輸入的血小板為RH陽性。分別有79%、62%和33%病例中患者同時輸入血小板及紅細胞、新鮮冰凍血漿和冷沉澱。這些數據明顯高於未輸血小板的患者(p<0.01)，未輸血小板者上述比例分別為21%、6%和0.8%。82.6%的患者在轉ICU後的第一個24小時內就進行了首次血小板輸注。

輸血小板與感染

總共有411名(2.2%)患者發生了表現為菌血症或菌尿症的ICU獲得性感染(表2)。與未輸血小板者相比，更多的輸血小板的患者(7.7%)發生了感染，而前者為1.4%(p<0.01)。輸血小板與菌血症和菌尿症的發生均有關(表2)。血培養和尿培養中分離到的病原體類型如表3和表4所示。

在對混雜因素(性別、APACHE III評分、住院地址、診斷類別、年份、在輸血小板前是否有輸過其他類型的血液製品、是否需要機械通氣和/或腎髒替代治療)進行校正後，發現輸血小板與感染風險增加有關(校正後的比值比(OR)2.56，95%可信區間1.98-3.31，p<0.01)。與感染有關的其他獨立危險因素為女性、轉入ICU時的病情嚴重程度、需要進行有創機械通氣、需要腎髒替代治療、在輸血小板前曾輸過紅細胞以及住院年份(表5)。由於輸血小板與該模型中的其他變量之間沒有明顯的相互作用，因此沒有證據表明輸血小板和感染之間相關性在包括診斷類別之間的協變量中有差異。而當對患者輸血小板的傾向性進行校正後，輸血小板仍與患者感染風險增加有關(附錄)。

當將輸血(血小板、紅細胞、新鮮冰凍血漿或冷沉澱)作為時間協變量時，結果發現輸血小板與感染有關(校正後的風險比(HR)是1.85，95%可信區間1.41-2.41，p<0.01)(表6)。對菌血症和菌尿症分別進行分析後發現，輸血小板仍然與各組患者的感染結局有關(菌血症校正後的OR為3.3，95%可信區間2.3-4.74，p<0.01;菌尿症校正後的OR為2.01，95%可信區間1.44-2.83，p<0.01)。輸血小板與感染之間存在一個量效關係(輸一個單位血小板的校正OR值為1.62，95%可信區間1.11-2.35，p=0.01;輸兩個單位血小板的校正OR值為3.48，95%可信區間2.6-4.68，p<0.01)。圖1所示為輸血小板患者與未輸血小板患者的感染的生存時間分析，圖2所示為輸血小板患者與未輸血小板患者菌血症的生存時間分析。

討論

在這項大型的觀察性研究中，輸血小板與ICU獲得性感染有關。經過對一些重要混雜因素，包括輸血小板之前是否輸過其他血液製品以及將所有血液製品作為時間協變量，進行校正後，仍然存在上述相關性。而當將菌血症與菌尿症分別作為臨床結局指標進行分析時發現，輸血小板仍是感染的獨立危險因素。

與現有文獻的比較

有研究表明在創傷及心髒手術患者中輸血小板及感染之間有一定的關聯。Spiess等人通過對六項隨機對照試驗的數據進行析因分析後發現，輸血小板與包括感染在內的嚴重不良反應事件發生風險增加有關。然而，Spiess等人的研究是在對血液製品廣泛進行去除白細胞之前開展的，並且其統計分析過程並未對所有其他所輸的血液製品進行校正。

最近，Bilgin等人對其在1085名心髒手術患者中所開展研究的結果進行了報道，該研究發現上述患者術後感染的死亡率與輸血小板獨立相關。然而，該研究對感染的定義標準並不客觀，其對感染的診斷主要是基於“醫生的意見”。上述研究並未提供患者的微生物學數據。相反，其他大型心髒術後患者隊列研究並未發現輸血小板與感染有關。除了這些相矛盾的結果，輸血相關的免疫調節的動物研究報告顯示血小板在其中有獨立作用，從而證實了輸血小板與感染相關聯的合理性。

研究的長處和不足

據我們所知，本研究目前最大規模探討輸血小板與危重患者院內獲得性感染關聯的研究。該研究龐雜的患者群與多中心的設計使得我們的結果具有普遍意義。本研究用不同的建模方法得到了相同的結果，並且輸入的血液製品成分作為時間變量以克服生存偏倚，這樣的方法在其他這方麵的類似研究中並不常見，這是本研究的另一個優點。本研究通過前瞻性維護的患者數據庫中感染的結果獲取數據，並且根據微生物學標準來定義感染，這也減小了依靠醫生的主觀判斷定義感染帶來的偏倚。

然而，我們的研究也有一些不足之處。該回顧性研究設計並未對相關缺失數據進行校正。盡管我們對患者輸血小板的可能性進行了傾向性協方差調整，但我們僅基於現有的數據對傾向性評分進行預估。我們收集的數據中無法可靠識別的感染，例如呼吸機相關肺炎或腹腔感染並未被納入分析。並且本研究並未記載菌血症的來源，從而使得不可能通過感染源對菌血症進行分類。而本研究也沒有患者采集微生物學標本時是否正在使用抗生素的相關信息。這些信息可有助於我們更好地理解本研究患者群中相對較低的感染發生率。並且本研究中患者轉入ICU之前所使用的血液製品以及轉出ICU之後發生的感染數據未知。最後，盡管我們對已知可影響感染風險的重要因素進行了校正，我們無法排除本研究所觀察到的輸血小板與感染之間的這種關聯受到其他未檢測的因素混雜影響的可能性。

研究結果的意義

本研究結果表明輸血小板與不良臨床結局之間有一定的關聯，強調了避免不必要輸血的重要性。臨床中需要首先考慮避免不必要的輸血，這一舉措也許可以減少院內獲得性感染。

結論

總之，我們發現輸血小板與重症患者院內獲得性感染的風險獨立相關。危重患者在輸血小板時應考慮到這一相關性。未來需要展開進一步的研究以理解這種相關性以及更好地確定這一患者群輸血小板的臨床獲益。