引言

        體外膜氧合技術(Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)，可以給嚴重的呼吸或循環衰竭患者進行氣體交換和血流動力學支持，在過去的十年裏得到了可觀的進展，從2009到現在行ECMO治療的患者和能夠提供ECMO支持的中心都得到了穩定的增長。隨著更多成年患者予以ECMO支持治療，越來越需要理解在危重症患者行ECMO管理中藥物的藥代動力學和藥效學的複雜變化。

        在危重病患者中由於藥代動力學和藥效學的變化，藥物劑量和由此引發的藥物反應可能也相應改變。體外生命支持如ECMO則進一步影響藥代動力學的變化。因此，對危重症同時行ECMO治療患者如何提供最佳藥物治療，則麵臨著更大的挑戰。對這一類人群藥代動力學和藥效學改變的評估/預計能力是為其提供一個個體化藥物治療方案的必要所在，即最大程度提高療效並最大限度減少潛在毒性。

        盡管體外膜氧合技術在呼吸和循環衰竭中取得很大進展，但是關於在ECMO治療患者中藥物治療相關數據的研究很匱乏。 本章節概述我們目前關於“ECMO對危重病患者中經常使用的幾類藥物的藥代動力學和藥效學的影響” 的見解/觀點。

        危重症和ECMO對藥代動力學的影響

        藥代動力學包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄，最終影響在目標靶位的藥物。 相反，藥效學是指藥物濃度與藥物對機體生理和生化作用之間的關係，包括治療的強度以及副作用的大小。藥動學和藥效學之間的關係受藥物、潛在的疾病過程和體外因素的影響。所有這些因素的疊加可能導致巨大和/不可預測的藥代動力學改變。圖1總結了危重症和ECMO對血藥濃度及其藥代動力學的影響。

        藥物從體內消除主要依賴於藥物體內清除率和分布容積。患者的生理狀況和藥物特定的理化性質，如蛋白質結合率、親水性、分子量和在特定生理pH值下電離度，都可能影響藥物的清除率和分布容積。ECMO的存在往往會導致額外的改變，包括分布容積的增加和藥物清除率的增加或降低。

        肝髒和腎髒是負責藥物代謝和消除的最主要兩大器官，其次為膽道係統、胃腸道和肺。危重症患者往往會出現器官功能不全或衰竭，從而改變藥物清除率。腎血流量減少或功能減退將導致腎小球濾過率下降，影響依賴這個途徑藥物(主要是親水性藥物)的消除，而肝髒灌注不足或肝功能降低則可能因酶活性的降低和攝取效能下降導致毒性增加。

        藥物整個機體的分布(分布容積)很大程度上依賴於藥物的親水性和酸的電離常數。親水性藥物的分布容積較低，其濃度主要受體液改變和大容量液體複蘇的影響。相反，親脂性藥物易滲透到組織中，導致血藥濃度低以及表觀分布容積的增加。ECMO環路通過血液稀釋或扣留藥物導致分布容積增加。最初分布容積的增加在啟動ECMO時的液體預衝(血漿、生理鹽水、白蛋白)就開始，主要影響親水性藥物，可能會導致血藥濃度下降和潛在的藥物治療失敗。這種增加的分布容積也可能導致血漿蛋白(尤其是白蛋白)的稀釋，主要影響高蛋白結合性藥物，導致這些藥物未結合部分的比例增高而增加潛在的毒性。

        現代體外膜氧合體外管路通常由套管、聚氯乙烯(PVC)管，離心泵和用來進行氣體交換的人工膜(通常被稱為`膜式氧合器”)組成。這些膜式氧合器和PVC管表麵麵積很大，從而造成潛在的藥物扣留，隨時間的延長而導致藥物的損失，特別是對親脂性藥物影響更大。這種PVC管和膜式氧合器的組成可能在藥物扣留量上產生重大的影響， 一些研究已經觀察到PVC管和膜式氧合器吸收藥物的程度是相似的，而另外一些研究則發現他們對藥物吸收影響差異顯著。這種差異可以由環路的壽命和使用泵的型號來解釋。

        白蛋白和α1-酸性糖蛋白都在肝髒中合成，是藥物結合的兩個主要血漿蛋白。在危重症中，白蛋白濃度隨著血管通透性的增加、產生降低以及分解代謝的增強等而降低。而α1--酸性糖蛋白是一種急相反應蛋白，可能因生理應激而增加。蛋白質濃度的變化可能影響遊離藥物的可用數量及其總的分布容積。此外，在ECMO管道內表麵發生的蛋白沉積可能潛在地增加具有高度蛋白結合力藥物的扣留。最近的一個體外模型測試了高蛋白結合藥物濃度隨時間的變化。與蛋白結合力低的藥物相比，本實驗中所有高度蛋白結合力 的藥物包括頭孢曲鬆、卡泊芬淨和硫噴妥鈉，他們在24小時內的平均回收率(各自為80, 56和12%)顯著降低。

        因為親脂和高蛋白結合的藥物更容易在ECMO環路被扣留，理解藥物的理化性質可以幫助我們確定給藥劑量和預期的血藥濃度之間的關係。辛醇-水分配係數(octanol-water partition coefficient )或log P是衡量藥物親脂性常用的方法。高P值藥物(在2.0左右)具有在如ECMO環路PVC管等有機材料中容易溶解/吸收的特性。然而，到目前為止，還沒有關於藥物-管路相互作用超過24小時的特征描述，因此，對長時間ECMO支持下管路的扣留/吸收藥物能力的認識知之甚少。表1總結了危重症和ECMO對(基於藥物親脂性程度) 藥物的藥代動力學的影響程度。

        鎮痛和鎮靜

        ECMO患者往往需要鎮痛鎮靜，以減少氧耗，促進人機同步，減輕病人應激和不適，並防止病人拔除或移開這些醫療裝置。然而，在ICUs接受接受ECMO治療的危重症患者，使其達到理想的鎮靜水平並預防譫妄發生仍然是一個挑戰，這主要是由於鎮靜鎮痛方案思維模式的轉變以及常用鎮靜鎮痛藥物藥代動力學的改變。藥物的選擇應根據病人的需要，並根據最近公布的指南逐步滴定到預定的目標。如何使用最合適的阿片類以及鎮靜藥物治療方案使ECMO患者即達到理想的鎮靜鎮痛水平又最大限度地減少這些藥物的使用，這樣的研究/數據很少。常用的阿片類靜脈藥物包括芬太尼、氫化嗎啡酮和嗎啡，而鎮靜劑通常包括丙泊酚、右美托咪啶和苯二氮卓類藥物。藥物的選擇取決於所需的生理終點/目標，但同時需要權衡每種藥物可能所帶來的副作用。

        應用由PVC管和中空纖維聚甲基戊烯膜式氧合器組成的成人ECMO環路的 三個體外研究顯示，常用的阿片類藥物和鎮靜藥物均有明顯的丟失。一項調查發現，在24小時時右美托咪啶濃度下降了93%[ 18 ]。另一項研究在整個24小時內監測嗎啡、芬太尼和咪唑安定的濃度，相對於親水性藥物，發現親脂性藥物的平均回收率(相對於基線值)更低。在24小時時，隻有3%的芬太尼和13%咪達唑侖被檢測到;然而ECMO環路並沒有改變嗎啡的濃度，其在24小時內有 103%的回收率。有趣的是，在ECMO支持的第一個小時，嗎啡在環路中丟失就高達70%，而芬太尼和咪達唑侖也達到50%。最近以使用全血預衝的成人ECMO環路的體外研究， 發現在前30 分鍾時測定的丙泊酚濃度僅僅為其基礎值的30%，而在24小時時，其濃度幾乎測不到。同樣， 咪達唑侖的濃度也發生了大幅度的降低，在30分鍾和24小時分別為原先基礎的54%和11%。類似的結果也可在由PVC管和先前矽膜式氧合器組成的新生兒環路中觀察得到。這些研究發現在40～120分鍾內咪達唑侖丟失率達到68%，而異丙酚則高達98%，而勞拉西泮濃度也減少30%。

        接受ECMO的成人呼吸衰竭患者對鎮痛鎮靜的要求隨著時間的推移而增加。第一例報道需要增加鎮靜要求的病例是一位因重症呼吸衰竭需要ECMO作為移植手術前過渡的30歲男性患者。在這ECMO支持19天裏，為維持深鎮靜，其需要嗎啡和丙泊酚的量顯著增加。一個小型單中心回顧性研究觀察了29例(13例VV-ECMO, 16 例VA-ECMO)持續使用ECMO患者，其阿片類藥物和鎮靜藥隨時間增加而增加，這些患者的鎮靜流程要求在ECMO前幾天要保持深度鎮靜，隨後盡可能每日給予輕度鎮靜。這項研究發現咪達唑侖和嗎啡平均每日劑量分別增加18毫克(P = 0.001)和29毫克(P = 0.02)。有趣的是，作者們沒有發現芬太尼的量隨著時間的推移而顯著增加。此外， VV—ECMO治療的患者比VA-ECMO患者每日所需咪達唑侖劑量明顯增加(P = 0.005)。最近一個單中心前瞻性隊列研究旨在探討32例VV-ECMO或VA-ECMO患者使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物的平均每日劑量。在這一混合隊列中，阿片類藥物和苯二氮類藥物的日均劑量分別為3875微克和24毫克，低於以前的試驗報告。此外，作者沒有發現在ECMO支持期間內有增加鎮痛鎮靜劑的需求。本研究中觀察到的這種對阿片類藥物和苯二氮卓類藥物要求較低的原因可能與該研究機構采用的鎮痛鎮靜方法，較低的鎮靜評分目標以及使用其它非苯二氮類鎮靜劑相關。

        唯一一個比較試驗是最近的一項回顧性隊列研究，納入成人重度呼吸衰竭94例，其中行VV-ECMO者34例，而對照組為60例，這些患者至少需要一種鎮靜劑來維持其安全又舒適的鎮靜水平， 同時優化氧和呼吸機支持[ 23 ]。作者發現， ECMO支持組平均6小時內鎮靜藥物量幾乎是對照組的兩倍，大概3天以後接近對照組鎮靜藥物量。然而在調整分析後，發現6小時鎮靜量兩組無顯著性差異。因此，本研究質疑是否阿片類藥物和鎮靜劑的需求增加是單獨由於環路相關因素或是否有其他因素，如耐受性、年齡或藥物基因組學在發揮核心作用。

        在現代生命支持技術背景下，目前用來指導接受ECMO支持的這些成人患者的最佳阿片類和鎮靜類用量的數據/研究是稀少的。用於治療疼痛和鎮靜的許多一線藥物是親脂性的，而他們易被體外環路吸附或扣留。接受ECMO患者達到足夠鎮靜的方法之一便是開始即同時連續輸注阿片類藥物和鎮靜藥，預期需求要超過標準劑量，終極目標是使用每日中斷或滴定治療以減少鎮靜藥物的有害影響，特別是苯二氮卓類。此外，臨床醫生應該預計在停止ECMO時，由於分布容積的快速下降會引起這些藥物劑量需求的顯著減少。如果不這樣做，可能會導致這些藥物的過度使用。確切劑量的減少可能難以校準，故謹慎監測戒斷和譫妄跡象是明智的。考慮輔助藥物，如低於麻醉劑量的氯胺酮可能有助於實現鎮靜目標。兩項非對照研究表明增加小劑量氯胺酮輸注可降低鎮靜率的需求。最近，一項隨機試驗顯示，與單獨使用標準鎮靜實踐相比， 嚴重呼吸衰竭接受VV-ECMO患者輔以小劑量氯胺酮，對阿片類或鎮靜藥物需求無任何差異。標準鎮靜指ECMO開始時給予芬太尼或嗎啡，同時以咪達唑侖輸注，目標是RASS評分為-5分。在低劑量氯胺酮組中，芬太尼和咪達唑侖的平均累積量分別是ECMO開始決定實現喚醒的對照組的兩倍和四倍。但接受低劑量氯胺酮組在決定實現覺醒後，其72小時的RASS評分的改善與對照組相似。

        ECMO支持患者譫妄的發生率仍不清楚;但是，由於在這些患者大量使用苯二氮卓類藥物， 假設其譫妄的發生率與沒有接受ECMO的危重患者一樣高是合理的。 如可能的話，使用鎮靜集束化管理、每日間斷喚醒以及早期運動可以幫助減少阿片類藥物和鎮靜藥物的使用，從而減少與這些藥物有關的譫妄發生率，在危重症患者中一般也是這樣。

        抗菌劑

        感染是危重症患者常見問題，與高死亡率相關。在危重症患者中，除了及時和適當的抗菌治療外，感染源控製仍然是成功治療感染的基石。考慮到ECMO和危重症對藥物濃度的潛在影響，選擇一個適當的抗生素劑量還是有挑戰的，尤其是考慮到大多數抗菌藥物的給藥劑量方案是建立在正常生理功能的健康成人基礎之上的。 分布容積和危重症時藥物清除率的改變以及ECMO環路，這些均可能影響藥物的藥效學參數，最終影響這些抗菌素的有效性。不適當的抗菌藥物給藥可能會導致大量的藥物損失、治療失敗耐、藥性產生以及危及生命重症感染患者的預後不良，相反，經驗性給予增加藥物劑量可能導致藥物的積累和毒性的增加。

        萬古黴素，為一親水性抗菌劑，具有中度蛋白結合力，常用於治療革蘭陽性菌感染。兩個體外ECMO研究，觀察到在24和48小時期間萬古黴素的藥物濃度一直保持穩定。 在一個成人危重症患者的匹配隊列研究中，所有的患者在4小時內均給予35 mg/kg 的負荷劑量，繼以持續輸注以達到20～30 mg/kg的靶血藥濃度，發現接受ECMO的患者其分布容積和藥物清除率在在最初的24小時內 與對照組相當。 利奈唑胺，也是一個抗革蘭氏陽性菌藥物。在三個成人患者接受ECMO的研究中，發現在最低抑菌濃度(MIC)﹥1 mg/L時，標準劑量的利奈唑胺不能達到靶向的治療目標。

        氨基糖苷類，如慶大黴素和妥布黴素，他們為蛋白結合率低的親水性藥物，在危重症時其分布容積增大，導致最大血藥濃度降低。此外， ECMO環路將使分布容積進一步加大，在這種情況下為達到足夠的峰值血藥濃度需要正常或延長間隔地給予標準或較高的初始劑量藥物。 目前關於ECMO對氨基糖苷類藥物的藥代動力學變化的研究主要局限在新生兒人群; 然而，一項成人的觀察性研究發現，不管有無ECMO支持，丁胺卡那在危重症患者中其藥代動力學是一致的。這類抗菌劑的治療藥物監測目前已經基本可行了，以至於以靶向有效濃度來指導治療成為可能，同時減少這些藥物的潛在毒性。

        廣譜青黴素類、頭孢菌素類以及碳青黴烯類，這些抗生素常用於危重症患者革蘭氏陰性菌感染的治療。這一類抗菌劑一般是親水性的，其蛋白結合力一般為低到中等， 主要通過腎髒清除;然而，某些藥物如頭孢曲鬆存在變異性。針對這類時間依賴性抗生素，優化其殺菌效果可以通過最大延長MIC濃度以上的時間來實現。因此， 在接受ECMO的危重症患者中，延長或連續輸注抗生素看起來應該是一個合理的優化藥效學的方法。

        矛盾的數據來自於美羅培南，其為一親水性碳青黴烯類，且蛋白結合力低。一些研究表明美羅培南在ECMO環路中損失顯著，而另外一些體內研究發現與其他危重患者相比沒有影響。最近一項回顧性病例對照研究， 發現呱拉西林/他唑巴坦或美羅培南在接受ECMO支持的危重症患者中的藥代動力學參數與對照組沒有差異。 有趣的是，前麵所提及的這兩個藥物(呱拉西林/他唑巴坦或美羅培南)其藥物濃度將近30%沒有達到治療劑量，這可能是危重症患者中其他不可控性病理生理異常所導致的。一般來說，機械循環支持能引起全身炎症反應，這並不依賴於潛在的危重症情況，反過來，誘導的炎症反應又可能增加腎髒清除率。 目前觀察到腎髒清除率增高與血藥濃度降低直接相關的抗菌藥物包括β-內酰胺類、氨基糖苷類以及糖肽類。

        關於其他類抗菌藥物，在接受ECMO的危重症患者和不接受ECMO的患者中，阿奇黴素的藥代動力學是相似的，而替加環素的血藥水平與基於群體藥代動力學研究基礎的預期水平相似。環丙沙星，為一親脂性低中度蛋白結合的氟喹諾酮藥物，其血藥濃度似乎並不受ECMO的影響。 到目前為止，還沒有數據表明ECMO對多粘菌素B以及多粘菌素E的藥代動力學產生影響，而這類藥物用於治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染。ECMO看起來並不直接影響奧司他韋的藥代動力學;然而，腎功能不全患者可能會有受損的藥物清除率。

        成年患者接受ECMO治療對抗真菌藥物的藥代動力學的變化/影響僅限於體外研究或個案報道。氟康唑似乎並不受ECMO環路的影響，其在24小時的平均藥物回收率高達91%，而伏立康唑的濃度出現顯著變化，在24小時其損失高達71%。盡管在推薦劑量下卡泊芬淨可達到足夠的血藥濃度，數據表明其會在ECMO環路存在扣留。兩性黴素B脂質體、泊沙康唑和艾沙康唑，他們蛋白結合力高，而ECMO環路可能會對他們產生明顯的藥物扣留。

        在給接受ECMO治療的患者設計一個適當的抗生素給藥方案時，應考慮每種藥物的生化特性，一般初始濃度要高，同時監測藥物的潛在毒性。隻要有可能，鼓勵行藥物濃度監測(包括峰濃度和穀濃度)，這將為實行有效劑量和最佳給藥間隔提供有用信息。 個體化給藥策略很有必要，特別是針對/靶向特定微生物時。體外膜氧合期間持續鎮痛鎮靜抗菌藥物藥代動力學研究(ASAP ECMO)將為進一步深刻理解成人ECMO患者抗菌藥物藥動學變化提供新視野。

        目前研究的局限性

        雖然已知ECMO支持會導致藥物藥代動力學的改變，但是關於這種改變與臨床預後的相關性的數據/研究很少。例如，鎮靜或降壓藥物可滴定到預定的臨床終點，允許管床醫生很容易地通過觀察和測量藥物的影響進而調整用藥劑量。然而，在缺乏治療藥物監測的情況下，很難觀察到抗菌藥物的濃度是否足夠，這需要臨床醫生依靠替代指標來衡量，如以白細胞計數或體溫等來評估療效。現有的數據大多局限於模擬的環路，而沒有考慮機體代謝或清除。另外，這些研究也都沒有涉及血流量的改變或不同的管路配置等對ECMO環路扣留藥物數量的影響。 最後，許多研究沒有對照組，沒有研究環路隨時間更長間隔對對藥代動力學的影響，也沒有研究其他額外體外循環回路(如連續腎髒替代治療)對藥代動力學的影響。

        未來方向

        存在這些新策略可能，如改變ECMO管道材料或創造聚合物膠束(polymeric micelles)來輸送藥物，盡可能減少藥物在ECMO環路內的扣留。多年來的傳統醫療級PVC管材含有鄰苯二甲酸二異辛酯，一種增塑劑，這些年來對其吸收脂溶性藥物已經有很好的認識。一個體外研究發現，使用其他替代材料[如聚四氟乙烯和矽橡膠混合物(SRT 460)]其對藥物的吸附能力低。另一種方法是將靜脈用的親脂性藥物包封在膠束內，這一概念在以往的基因治療中就得到很好的闡述。這個理念是將適當部分的親脂性藥物溶解在疏水核心內部，允許親脂藥物的尾端吸附在ECMO管路的表麵，以達到最小的藥物吸附和最佳的藥物釋放。

        結論

        危重症患者藥物的藥效學和藥代動力學受到多種因素影響，包括藥物的理化性質、疾病的病因和嚴重程度以及藥物代謝器官的功能等。ECMO對藥物的分布和代謝產生額外影響，主要是由於分布容積的增加和環路的扣留。針對行ECMO支持的危重症患者的鎮痛鎮靜最佳方案和劑量的數據是有限的，現有的文獻表明，與未接受ECMO危重症患者相比，在許多情況下ECMO支持患者可能需要更高的鎮痛鎮靜劑劑量以達到治療水平/目標。一些抗菌類藥物同樣受ECMO影響，導致常規給藥方案達不到有效的治療藥物濃度。 ASAP ECMO試驗數據將為我們提供 ECMO治療患者如何合理的使用常用的抗菌藥物和鎮痛鎮靜劑。