人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類免疫係統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫係統細胞的慢病毒(lentivirus)，屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫係統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59%的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫係統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑製艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

即將過去的8月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢?生物穀小編梳理了一下這個月生物穀報道的HIV研究方麵的新聞，供大家閱讀。

1.Nature：重大突破!肌醇六磷酸是HIV-1組裝和成熟所必需的

doi:10.1038/s41586-018-0396-4

在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學、弗吉尼亞大學、特拉華大學、密蘇裏大學、德國歐洲分子生物學實驗室和奧地利科技學院的研究人員提供了HIV-1病毒結構是如何組裝的新細節，這一發現為治療這種病毒感染提供了潛在的新靶標。相關研究結果於2018年8月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。

這項研究報道一種在哺乳動物細胞中發現的被稱作肌醇六磷酸(inositol hexakisphosphate, IP6)的小分子在這種病毒的未成熟發育(在被感染的細胞內發生)和成熟發育(在這種病毒從細胞膜上出芽並從細胞上切割下來後發生)中起著關鍵作用。

在HIV-1的未成熟發育和成熟發育階段，IP6在形成蛋白晶格結構的通路中起著關鍵作用。當這種病毒在細胞內發育時，它有助於組裝未成熟的晶格。這種未成熟的晶格在這種病毒出芽後會遭受降解，並從細胞膜上切割下來。在此期間，IP6還促進一種成熟的蛋白晶格在這種病毒顆粒內組裝。

2.Nat Commun：HIV RNA表達抑製劑可能恢複HIV感染者的免疫功能

doi:10.1038/s41467-018-05899-7

在大多數接受治療的HIV感染者中，免疫激活和炎症持續存在，並且與過高的死亡率和發病率風險相關聯。在一項新的研究中，來自美國波士頓大學醫學院的研究人員發現利用HIV RNA表達抑製劑作為輔助治療可能會減少非典型炎症，並且在接受聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)治療的HIV感染者中恢複免疫功能。相關研究結果於2018年8月27日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“HIV-1 intron-containing RNA expression induces innate immune activation and T cell dysfunction”。論文通信作者為波士頓大學醫學院的Rahm Gummuluru和Hisashi Akiyama。

HIV-1感染者有過高風險出現非艾滋病並發症(non-AIDS complication)，如心血管動脈粥樣硬化、神經認知功能障礙、非艾滋病癌症(non-AIDS cancer)、骨質疏鬆症和腎髒疾病。人們已提出全身性慢性免疫激活導致這些非AIDS並發症。

盡管cART能夠實現長期的病毒抑製，但是人們仍不清楚慢性炎症在HIV感染者中是如何形成的。在這項研究中，這些研究人員鑒定出HIV-1誘導的慢性免疫激活和T細胞功能障礙的機製。在對原代人巨噬細胞和T細胞進行的研究中，他們發現即使在沒有感染性病毒產生的情況下，HIV-1持續感染巨噬細胞，而且含有內含子的HIV-1 RNA的表達就足以誘導共培養的T細胞產生I型幹擾素依賴性促炎反應和遭受免疫衰竭。他們認為這些發現可能為在接受cART治療的HIV感染者中觀察到的慢性炎症相關疾病提供了解釋。

3.PLoS Biol：新研究揭示HIV感染者為何會患上神經係統疾病

doi:10.1371/journal.pbio.2005315

在一項新的研究中，來自美國科羅拉多州立大學的研究人員利用貓免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus, FIV)研究了這個問題。FIV感染貓，與HIV是非常類似的。這項研究表明FIV和HIV都具有一種改變神經元活動的核心細胞通路，並鑒定出一種在HIV相關的神經係統疾病中發生的特定分子通路。相關研究結果近期發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為“HIV induces synaptic hyperexcitation via cGMP-dependent protein kinase II activation in the FIV infection model”。論文通信作者為科羅拉多州立大學的Seonil Kim。論文第一作者為科羅拉多州立大學獸醫醫學博士項目二年級學生Keira Sztukowski。

這些新的有價值的發現可能有助於開發出旨在阻止HIV感染者出現神經係統問題的療法。它還表明使用FIV作為模型是一種研究HIV相關神經係統問題發生機製的有效方法。

4.NEJM：重大進展!人體臨床試驗表明伊巴利珠單抗可用於治療多重耐藥性HIV感染

doi:10.1056/NEJMoa1711460; doi:10.1056/NEJMp1808729

在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和凱澤基金會研究所等研究機構的研究人員報道在晚期的耐藥性HIV感染的患者中，一種新的HIV藥物可減少HIV病毒複製和增加免疫細胞的水平。當與現存的HIV藥物聯合使用時，這種新的藥物對已用完有效治療方案的患者而言是一種很有前景的策略。相關研究結果發表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上，論文標題為“Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1”。論文通信作者為TaiMed Biologics公司的Stanley Lewis博士，論文第一作者為耶魯大學醫學院的Brinda Emu博士。

對一些HIV感染者而言，現有的藥物療法無法抑製這種病毒，這導致耐藥性出現和疾病惡化。盡管有幾種HIV藥物有效地靶向這種病毒，但是十年來還沒有一種新的HIV藥物被批準用於治療這種疾病。2018年3月，FDA批準了伊巴利珠單抗(ibalizumab)，它靶向HIV入侵CD4 T細胞(一種免疫細胞)所需的一種主要受體。這種新的作用機製能夠阻止HIV入侵靶細胞。

包括耶魯大學在內的多個機構參與了這項研究，招募了40名遭受多重耐藥性HIV感染的患者。除了失敗的治療方案外，這些患者在一周內通過靜脈注射接受一劑伊巴利珠單抗治療。在此之後，他們接受了伊巴利珠單抗與優化治療方案組合治療六個月。

這些研究人員發現，在接受伊巴利珠單抗治療一周後，在參加這項研究的40名患者中，絕大多數患者(占83%)中的HIV病毒載量(即血液中檢測到的HIV數量)下降了。在25周後，將近一半患者的病毒載量下降到檢測水平之下。他們還報道這些患者的CD4 T細胞水平增加了。他們說，一名患者經曆了一次不良事件，這種不良事件被認為與伊巴利珠單抗治療相關，也因此導致這名患者退出這項研究。

Emu說，這些研究結果對這些耐藥性HIV感染者人群而言是非常顯著的：“這些患者處於晚期的耐藥性HIV感染階段，具有有限的治療方案。在6個月內，觀察到這些患者中的大多數人體內的HIV病毒受到抑製是令人振奮的。對遭受高度耐藥性HIV感染的患者來說，這些結果代表著一種急需的新作用機製。”

5.Nat Immunol：在HIV感染期間，IgG3抗體阻止B細胞抵抗病原體

doi:10.1038/s41590-018-0180-5

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院(NIH)所屬的國家過敏症與傳染病研究所(NIAID)的研究人員首次證實在某些HIV感染者中，一類被稱為免疫球蛋白G3(IgG3)的抗體阻止免疫 係統中的B細胞發揮它們抵抗病原體的正常功能。根據這些研究人員的說法，這種現象似乎是身體試圖減少因HIV的存在引起免疫係統過度活躍而帶來的潛在破壞性影響的一種方式，但是這樣做，它也會損害正常的免疫功能。相關研究結果於2018年8月13日在線發表在Nature Immunology期刊上，論文標題為“IgG3 regulates tissue-like memory B cells in HIV-infected individuals”。

這些研究人員通過分析來自83名未感染HIV的匿名捐贈者和108名處於不同感染階段的HIV感染者的血液樣本而取得他們的發現。這些HIV感染者具有各種種族和民族背景。其中的一些HIV感染者 正在接受治療，而另一些HIV感染者尚未開始接受治療。

這些研究人員觀察到IgG3僅在某些條件下出現在B細胞的表麵上。它出現在HIV感染者身上，但不會出現在非HIV感染者身上。此外，在未經治療的HIV感染的慢性階段(此時HIV病毒並未得到充 分控製)，IgG3主要出現在非裔美國人或非洲黑人後裔的B細胞表麵上。

在正常情形下，B細胞上的被稱作B細胞受體(B cell receptor)的位點結合到諸如病原體之類的外源入侵者上。這種結合促進B細胞產生這種受體的抗體形式的多個拷貝，這會捕獲病原體使 之隨後遭受摧毀。這些研究人員發現在某些HIV感染者體內，IgG3通過停靠在B細胞受體上，讓這個過程發生短路，從而阻止它對病原體或其他的預期靶標作出適當的反應。他們還展示了免疫 係統中的其他組分如何在HIV感染期間導致IgG3幹擾正常的B細胞功能。最後，他們證實當慢性HIV感染者開始接受控製這種病毒的治療時，IgG3停止結合到B細胞受體上，這就說明IgG3的活性 與慢性感染期間HIV的存在直接相關聯。

6.JCR & JIAIDSS：神藥又顯神威!低劑量的阿司匹林或能有效抑製HIV感染和傳播!

doi:10.1016/j.jconrel.2018.03.010; doi:10.1002/jia2.25150

近日，來自加拿大馬尼托巴大學等機構的科學家們通過研究發現，低劑量的阿司匹林或有望抑製HIV的傳播，相關研究刊登於國際雜誌Journal of Controlled Release和Journal of the International AIDS Society上。

HIV的感染率在人群中依然很高，尤其是在年輕的非洲女性中，這項研究中，研究人員通過對一組來自肯尼亞HIV低風險的女性進行聯合研究，檢測了乙酰水楊酸(ASA或阿司匹林)和其它抗炎藥物對HIV靶向細胞的作用效果。前期研究結果刊登於Journal of the International AIDS Society雜誌上，該結果建立在炎症在HIV傳播過程中所扮演角色的基礎之上。

病毒的傳播需要人類宿主機體中的易感靶向細胞，相比其它細胞而言，活性免疫細胞常常對HIV的感染非常易感，而且研究人員都知道，炎症常常會將激活的HIV靶向細胞帶到女性生殖道中。這項研究得到了加拿大衛生研究院等機構的資助，研究者發現，阿司匹林能夠作為一種有效的抗炎性藥物，來降低女性生殖道中35%的HIV靶向細胞的數量，此外，研究結果還表明，服用阿司匹林的女性機體中HIV靶向細胞數量的減少的程度達到了感染高風險HIV但多年來一直未受感染的肯尼亞婦女機體的水平。

研究者表示，發表在the Journal of Controlled Release雜誌上的研究報告的結果基於研究人員利用陰道環來降低哺乳動物模型機體炎症這一結論，後期研究人員還需要進行更為深入的研究來證實利用阿司匹林所得到的研究結果，他們希望能通過深入的研究來檢測是否靶細胞水平的降低真的能夠抑製HIV的感染和傳播。Fowke博士說道，如果的確是這樣的話，那麼阿司匹林或許就能作為一種廉價便於進行的策略幫助人們有效預防HIV的感染，生活在貧困地區的人們或許就能利用這種方法來抵禦感染HIV的風險了。

7.Immunity：新的抗體分析方法可加快合理的HIV疫苗開發

doi:10.1016/j.immuni.2018.07.009

在一項新的研究中，來自美國斯克裏普斯研究所的研究人員提出了一種更快的方法來分析實驗性疫苗抵抗HIV和其他病原體的結果。他們的新方法讓科學家們快速地評估對一種病原體或疫苗作出反應時個體產生的全部抗體譜，並確定這些抗體是否可能有效地抵抗這種病原體。相關研究結果於2018年8月7日在線發表在Immunity期刊上，論文標題為“Electron-Microscopy-Based Epitope Mapping Defines Specificities of Polyclonal Antibodies Elicited during HIV-1 BG505 Envelope Trimer Immunization”。論文通信作者為斯克裏普斯研究所的Lars Hangartner博士和Andrew Ward博士。

通過這項新研究，科學家們終於有了一種方法來幾乎實時地繪製抗體進化圖譜。這項新技術建立在斯克裏普斯研究所領導的免疫學突破和一種稱為電子顯微鏡的成像技術的基礎上。利用這種成像技術可揭示出與靶病原體(如HIV)結合在一起的抗體的結構。

這些研究人員使用了在一項HIV疫苗試驗的不同階段收集的兔子血樣樣品。他們對這些樣品進行了純化，將純化的分子進行降解，直到他們能夠提取出抗體片段。他們隨後將這些抗體片段與它們的靶標(即病毒蛋白)混合在一起，並在電子顯微鏡下對它們進行成像，從而揭示出免疫係統如何發起對病原體的攻擊。

這種新方法基於一種稱為負染色成像(negative stain imaging)的相對低技術含量的方法，這有助於這些研究人員發現有希望的抗體，或者更常見的是，發現不那麼吸引人的抗體。

最後，這些研究人員能夠快速地發現一種疫苗是否推動免疫係統沿著正確的道路行進。在一種疫苗不起作用的情形下，這種方法能夠給人們提供有關如何改進這種疫苗的信息。

為了更仔細地觀察這些抗體，Ward利用高科技的低溫電子顯微鏡獲得了這些抗體與它們的病毒靶標結合在一起時的高分辨率三維圖片。這些詳細的圖片揭示出可能有助於科學家們改進未來的實驗性HIV疫苗的更多細節。

8.Sci Adv：科學家成功鑒別出兩個潛在的藥物靶點 有望開發抵禦HIV的新型療法

doi:10.1126/sciadv.aat0843

近日，一項刊登在國際雜誌Science Advances上的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學的研究人員通過研究鑒別出了兩個HIV療法的潛在新型藥物靶點;文章中，研究人員進行了一項小規模的初步研究，他們對19名HIV和丙肝共感染患者進行研究發現，當1型幹擾素存在時，名為CMPK2和BCLG這兩個基因就會被選擇性地激活，1型幹擾素曾經是治療丙肝的一線特殊藥物。

研究人員利用HIV感染了實驗室培養的人類細胞(並非這些參與者機體的細胞)，他們希望後期能夠深入研究這兩個基因與幹擾素之間的關聯;首先研究者對人類免疫細胞進行工程化改造使其無法產生由CMPK2基因編碼的蛋白質，隨後他們加入了幹擾素並且檢測了細胞中HIV的水平，結果發現，CMPK2基因功能正常的對照細胞要比CMPK2功能喪失的細胞中HIV的水平低10倍。換句話說，正常情況下，BCLG基因的表達水平較低，而且其很難從人類細胞中被清除，因此研究人員就想通過向感染HIV的Hela細胞中加入更多的BCLG基因來增加其表達量。

隨後研究者再次將幹擾素加入到了細胞中，48小時後這些細胞就能夠表達更多的BCLG，而且相比BCLG基因正常表達的細胞而言，這些細胞中HIV的水平減少了一半。這也就表明，CMPK2和BCLG基因在幹擾素抑製HIV水平的過程中扮演著關鍵角色，因此研究人員有望利用這兩個基因作為潛在靶點來開發治療HIV感染的新型療法。

9.Nat Microbiol：利用計算機模擬預測HIV在人群中的擴散

doi:10.1038/s41564-018-0204-9

在一項新的研究中，來自美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究人員證實計算機模擬能夠準確地預測HIV在人群中的傳播，這可能有助於預防這種病毒感染。這些模擬結果與從洛斯阿拉莫斯國家實驗室開發和維持的一個全球公共HIV數據庫中獲得的實際DNA數據相一致。這個數據庫含有84多萬個已發布的用於科學研究的HIV序列。相關研究結果於2018年7月30日在線發表在Nature Microbiology期刊上，論文標題為“Phylogenetic patterns recover known HIV epidemiological relationships and reveal common transmission of multiple variants”。

論文第一作者、洛斯阿拉莫斯國家實驗室計算生物學家Thomas Leitner說，“我們尋找了我們在這些模擬結果中觀察到的特殊遺傳模式，而且我們能夠證實這些模式也適用於涵蓋整個HIV流行病的真實數據。”

Leitner指出，以這種方式研究HIV是特別有意義的，這是因為這種病毒在每個受感染的人體內快速地且不斷地發生變異。它的遺傳密碼中不斷變化的“遺傳特征(genetic signature)”為人們確定HIV感染的起源和時間框架提供了一條路徑，而且如今經證實這種計算機模擬成功地追蹤和預測這種病毒在人群中的遷移。

Leitner和論文共同作者、洛斯阿拉莫斯國家實驗室理論生物學家Ethan Romero-Severson利用係統發育方法研究HIV遺傳密碼中的進化關係，以評估這種病毒的傳播途徑。他們發現某些係統發育“譜係樹”模式與來自955對人的DNA數據存在關聯，其中在這955對人中，這種病毒的傳播者和受害者是已知的。

10.Medicine：年齡與種族會影響HIV檢測效果

doi:10.1097/MD.0000000000011690

HIV的相關檢查的阻力主要來源於人們缺乏相關知識，醫療條件受限以及羞於啟齒等方麵。然而，我們此前並不清楚年齡以及種族對HIV檢測的影響。最近，來自加州河邊分校的HIV研究者Brandon Brown發表在《Medicine》雜誌上的文章提出了老年人以及西班牙裔群體進行HIV檢測的重要性。

“醫生們往往會認為老年人的性行為頻率低，因此患HIV的風險也明顯低於正常群體。然而，這種偏見是需要得到糾正的”。此外，作者還發現西班牙裔群體相比其它群體接受HIV檢測的頻率也明顯焦慮。

“我們發現，羞恥心、教育程度、醫療谘詢、風險預估以及花費等等，是導致人們是否接受HIV檢測的重要影響因素”。

此外，他們還發現了一些現象，例如沒有接受過檢測的人們往往認為他們不存在風險;男性相比女性接受檢測的比例更高;老年人自我認為的感染HIV風險低於年輕群體，等等。

11.PNAS：突破!科學家成功培育出能有效抵禦HIV感染的轉基因水稻!

doi:10.1073/pnas.1806022115

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Unexpected synergistic HIV neutralization by a triple microbicide produced in rice endosperm”的研究報告中，來自西班牙、美國和英國的研究人員通過研究成功對一種水稻品種進行遺傳性改造，使其能夠產生中和HIV的特殊蛋白質，文章中，研究人員描述了如何對這種水稻進行修飾，以及如何利用這種改良版的水稻來預防HIV的感染。

研究人員表示，目前這種預防HIV的藥物在第三世界的國家中並沒有被普遍使用，為了幫助人們有效抵禦或降低感染HIV的風險，研究人員就通過研究培育出了一種能夠產生HIV中和蛋白的水稻，其與口服預防性藥物的作用效果相同，一旦開始生長，這種遺傳改良水稻就能產生大量種子，隨後這種種子就會被加工製成含有中和HIV特殊蛋白的局部使用乳霜，人們就可以將乳霜抹在皮膚上讓中和HIV的特殊蛋白質進入機體。

研究人員所培育的水稻能夠產生一種抗體和兩類蛋白質，其能直接與HIV病毒結合，抑製病毒感染人類機體的細胞，研究者指出，一旦這種改良水稻被種植，生活在HIV感染區域的人群就能夠大量種植這樣的水稻，通過攝入相應的水稻產品來獲得抵禦HIV感染的保護力。